肝臟是人體最大和最多才多藝的器官之一。它將食物中的糖、蛋白質(zhì)和脂肪轉(zhuǎn)化為對(duì)身體有益的物質(zhì)，并將它們釋放到細(xì)胞中。除了在代謝中的作用，肝臟也是一個(gè)免疫器官，血液解毒少不了它。最引人注目的是，肝臟是唯一一個(gè)“殘血”只剩25%，也能原地復(fù)活到完整尺寸的內(nèi)臟器官。

然而，肝病是世界上最大的健康問(wèn)題之一，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。脂肪性肝病、肝癌或肝炎……不用說(shuō)身為肝病大國(guó)的我國(guó)，肝病對(duì)全人類健康也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。直到今天，我們對(duì)健康組織和患病組織內(nèi)單個(gè)肝細(xì)胞類型的多樣性以及相關(guān)分子和細(xì)胞過(guò)程的研究仍不充分。

馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的科學(xué)家和斯特拉斯堡大學(xué)的同事們?cè)凇禢ature》雜志上發(fā)布了第一張人類肝臟綜合細(xì)胞圖譜。

利用單細(xì)胞RNA測(cè)序，馬克斯普朗克的Dominic Grün研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)與Baumert實(shí)驗(yàn)室合作，成功地繪制了健康人體肝臟細(xì)胞群的詳細(xì)圖譜。

對(duì)來(lái)自9個(gè)人類供體的10000個(gè)細(xì)胞進(jìn)行分析，細(xì)胞圖譜繪制了所有重要的肝細(xì)胞類型：包括肝細(xì)胞、肝的主要代謝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝內(nèi)巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞類型以及膽管上皮細(xì)胞和肝上皮祖細(xì)胞。有了這些數(shù)據(jù)，能前所未有的分辨率捕捉細(xì)胞類型和細(xì)胞狀態(tài)的多樣性，并了解它們?cè)诎l(fā)育過(guò)程中或疾病進(jìn)展過(guò)程中是如何變化的。

細(xì)胞指紋

研究人員發(fā)現(xiàn)，過(guò)去所謂的同一細(xì)胞類型的單個(gè)細(xì)胞實(shí)際上具有驚人的多樣性。他們發(fā)現(xiàn)了肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的新亞型，這些亞型雖然在形態(tài)上幾乎沒(méi)有不同，但具有離散的基因表達(dá)譜。通過(guò)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算的單細(xì)胞分析方法讓科學(xué)家們能夠以高分辨率檢測(cè)細(xì)胞。

在單細(xì)胞RNA測(cè)序中，將要研究的器官組織分離成單獨(dú)的細(xì)胞，然后分離這些細(xì)胞并分別測(cè)序。測(cè)序可以確定細(xì)胞中每個(gè)基因的信使RNA分子（mRNA）的數(shù)量?！靶攀筊NA將儲(chǔ)存在DNA中的藍(lán)圖送達(dá)蛋白質(zhì)工廠。通過(guò)測(cè)量在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞中存在哪些RNA分子，我們可以確定哪些基因是活躍的。這實(shí)際上是一種指紋，讓我們對(duì)每個(gè)細(xì)胞的本質(zhì)有了全面的了解，使我們能夠了解細(xì)胞的功能、如何調(diào)節(jié)以及疾病發(fā)生時(shí)會(huì)發(fā)生什么，”Dominic Grün解釋說(shuō)。

以這種方式獲得的數(shù)據(jù)不僅非常廣泛，而且非常復(fù)雜，數(shù)千個(gè)細(xì)胞中數(shù)千個(gè)基因的RNA分子必須同時(shí)被量化和解釋。近年來(lái)，Dominic Grün開(kāi)發(fā)了描述不同細(xì)胞類型，并了解它們發(fā)育路徑的定制算法。

肝細(xì)胞祖細(xì)胞的鑒定

利用這些細(xì)胞指紋，研究人員還發(fā)現(xiàn)了以前未知的膽管細(xì)胞亞群的特性。膽管貫穿整個(gè)肝臟，將膽汁輸送到膽囊。“我們的數(shù)據(jù)表明，這種罕見(jiàn)的亞群細(xì)胞是前體細(xì)胞或祖細(xì)胞。他們不僅能夠形成器官，這是干細(xì)胞的一個(gè)顯著特征，而且有可能發(fā)展成不同的細(xì)胞類型，”這項(xiàng)研究的第一作者Nadim Aizarani解釋說(shuō)。在培養(yǎng)基中，這些祖細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞。馬克斯普朗克的研究人員相信，這種前體細(xì)胞群在肝臟再生中起著重要作用，也可能參與肝臟疾病或腫瘤的發(fā)展。

對(duì)癌癥患者非常重要的參考數(shù)據(jù)

細(xì)胞圖譜和單細(xì)胞RNA測(cè)序在腫瘤治療中具有很大潛力。目前分析疾病組織（如腫瘤組織）的方法只提供了整個(gè)組織樣本中活性基因濃度的平均值，因此也就是腫瘤分子分布的平均圖像?！跋∮屑?xì)胞類型甚至單個(gè)細(xì)胞的貢獻(xiàn)在這個(gè)平均值中都丟失了。但可能正是這些細(xì)胞決定了一個(gè)組織是健康的還是退化為癌癥的，”Dominic Grün解釋說(shuō)。

另一方面，單細(xì)胞測(cè)序捕獲被檢查樣本中每個(gè)健康或患病細(xì)胞的分子特征。通過(guò)與來(lái)自健康組織的參考數(shù)據(jù)比較，科學(xué)家們才能靶向腫瘤細(xì)胞的致病分子特性，制定改進(jìn)的治療方案。

最新研究證明，人類肝臟的細(xì)胞圖譜將是肝癌研究的重要參考數(shù)據(jù)庫(kù)。他們比較了來(lái)自細(xì)胞圖譜的健康組織和來(lái)自最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌細(xì)胞的數(shù)據(jù)?！斑@一比較使我們能夠得出一些結(jié)論，例如識(shí)別新的腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物以及腫瘤內(nèi)不同細(xì)胞類型的干擾基因活性模式。我認(rèn)為利用單細(xì)胞測(cè)序研究癌癥將有助于提高診斷水平，最終進(jìn)一步提高腫瘤的治療水平。將來(lái)，我們不僅能夠揭示腫瘤中不同細(xì)胞類型之間可能的相互作用。隨著疾病的發(fā)展，我們也可以觀察到這些相互作用?！?/p>

研究人員相信，這張人類肝細(xì)胞圖譜和所開(kāi)發(fā)的實(shí)驗(yàn)和分析方法將在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域奠定重要基礎(chǔ)，從分子水平上推進(jìn)對(duì)肝臟疾病的研究和理解。

原文檢索：A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors

來(lái)源：生物通