目前，基因治療有一大顯著特點就是：貴！

近日，據(jù) MIT Technology Review 報道，一個獨立的國際生物黑客組織表示，他們計劃仿制一種昂貴基因療法，然后推出廉價版本。

基因治療（gene therapy）是指將外源正?；?qū)氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，以達到治療目的。也包括轉(zhuǎn)基因等方面的技術(shù)應(yīng)用。也就是將外源基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將其插入病人的適當?shù)氖荏w細胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物能治療某種疾病。

這些生物黑客正在仿制的是一種叫做 Glybera 的基因治療藥物，它是第一個被批準用于治療遺傳性疾病的基因療法。2015 年在歐洲上市時，Glybera 是世界上最貴的藥物，每次治療的價格為 100 萬美元。

現(xiàn)在，生物黑客們表示，他們已經(jīng)設(shè)計出了一種更簡單、成本不到 7000 美元的 Glybera 原型，并計劃邀請大學和企業(yè)的科學家?guī)椭麄儥z查、改進，并在動物身上進行相關(guān)測試。

生物黑客的做法會是醫(yī)學界的羅賓漢，還是會成為新的安全威脅?

圖 | 醫(yī)學界的羅賓漢？ （來源：麻省理工科技評論）

昂貴的基因治療

由荷蘭 UniQure 公司開發(fā)的基因治療藥物 Glybera，于 2012 年 10 月獲得歐盟藥物管理機構(gòu)批準，2014 年，正式上市。

它的適應(yīng)癥是一種超級罕見的疾病——脂蛋白酯酶缺乏癥（LPLD）。LPLD 通常在兒童時期就能被診斷出來，其特征是血液中存在脂肪顆粒，使其看起來像乳白色?；颊咭簧娘嬍扯家媾R嚴格的限制，必須戒酒、不能吃糖，否則就會面臨胰腺炎帶來的劇痛等副作用。另外，許多女性患者甚至無法生育。

圖 | Glybera（來源：UniQure）

Glybera 借助一種腺相關(guān)病毒（AAV）將產(chǎn)生功能性脂蛋白脂肪酶的基因遞送到患者骨骼肌，大大降低患者胰腺炎的發(fā)病率，且可以放松飲食限制、提高生活質(zhì)量。然而值得注意的是，Glybera 的臨床數(shù)據(jù)并未達到主要終點，且證實其持續(xù)性的數(shù)據(jù)也不充足。Glybera 可以減輕胰腺炎發(fā)作，但是不能徹底治愈。

到了 2017 年 4 月， UniQure 對外宣布，這一艱難問世的藥物退出市場。究其原因，多與定價太高、市場需求受限兩大因素有關(guān)。首先，Glybera 針對的適應(yīng)癥過于罕見，發(fā)病率約為 1/100 萬，而且誤診率較高。更打擊的是，Glybera 平均一次療法費用高達 100 萬美元，“一針百萬”的定價無疑超出了患者所能承擔的范疇。上市至今只有一位患者接受了該藥治療。雖然保險公司為其報銷了 90 萬美元，但對于保險公司而言這也是較大的負擔。

今年，瑞士制藥公司 Novartis 推出了另一種治療脊髓性肌萎縮癥的基因療法 Zolgensma，售價 210 萬美元。由于費用高昂，一些家長一直難以讓他們的孩子獲得治療，另外，這種治療在世界大部分地區(qū)不太可能獲取。

山寨Glybera的效果

為了制造山寨 Glybera，生物黑客們查閱了原始的 Glybera 論文，獲得了關(guān)于患者需要糾正的基因序列信息。然后，他們向一家基因合成公司訂購了一份該 DNA 的拷貝，接著將該 DNA 添加到一個名為“小圓圈（mincircle）”的環(huán)狀基因結(jié)構(gòu)中。當“小圓圈”加入一個細胞后，它就會開始制造少量的脂蛋白脂肪酶。

這與最初的 Glybera 有很大的不同，最初的 Glybera 療法是將病毒注射到腿部肌肉中來傳遞基因。病毒傳遞是一項復(fù)雜的工作，它是基因治療中最常用的策略。然而由于病毒研究的成本很高，生物黑客無法接觸到它們，生物黑客們表示，“小圓圈”也可以注射。

基因治療生產(chǎn)專家 Robert Kotin 稱這種“小圓圈”技術(shù)存在爭議，并表示它已經(jīng)顯示出相互矛盾的結(jié)果。雖然“小圓圈”與病毒不同，可能會被反復(fù)調(diào)整，但它們在讓細胞遵循遺傳指令方面并不那么有效。

密西西比州的生物黑客 David Ishee 說：“雖然不一樣，但它可以完成脂蛋白脂肪酶的制造工作，只是效率更低而已”。他認為“小圓圈”可以在半年的時間內(nèi)完成注射。“這就像挖游泳池或池塘一樣，你可以花錢買一臺挖土機，一天就能挖完，也可以用免費的鏟子挖，幾個月挖完?！?/p>

來自印第安納州南本德市的生物黑客 Gabriel Licina 說：“這個基因療法原型是由來自密西西比州、佛羅里達州、印第安納州和奧地利的四個人合作開發(fā)出來的?！彼f，這種原型的制造成本不到 7000 美元。

奧地利生物技術(shù)專家和環(huán)境工程師 Andreas Sturmer 說，在他有了對基因治療進行逆向工程的想法后，他把這個想法告訴了 Licina。他們通過 Facebook 信息和 Skype 電話進行合作，其中還包括 David Ishee 的幫助。

圖 | 密西西比州的生物黑客 David Ishee （來源：互聯(lián)網(wǎng)）

該組織于近日在拉斯維加斯舉行的“地球生物黑客”(Biohack The Planet)大會上分享了這些材料，并介紹相關(guān)活動。研究小組希望證明，這個叫做 Slybera 的山寨基因療法，并得到認真的對待。他們呼吁外界幫助在動物身上測試這一治療方法，因為，他們獨立做這種治療太昂貴了。

Licina 說：“并不是說我們已經(jīng)有了一個完整的基因療法，我們只實現(xiàn)了一部分。目前，該組織表示，Slybera 還沒有為患者做好準備，需要進一步發(fā)展。

劫富濟貧OR安全威脅？

然而，專家們對這個生物黑客項目的意見不一。一些人認為這是誤導(dǎo)，不太可能奏效。另一些人認為，基因治療的過高成本讓病人沒有選擇，并催生了山寨基因治療的動機。

華盛頓大學法學副教授、藥物定價專家 Rachel Sachs 表示：“看到生物黑客將注意力轉(zhuǎn)向基因治療，這是一件相當重大的事情，因為潛在的影響可能相當大。他們可能自認為是在為患者群體的利益服務(wù)。”

首先，仿制和銷售這種藥物可能侵犯 UniQure 的知識產(chǎn)權(quán)。UniQure 發(fā)言人 Tom Malone 表示，該公司并未被告知此次生物黑客的企圖。他說，UniQure 仍然擁有這種藥物的專利，但不認為市場對這種治療方案有強勁的需求?！八?，山寨 Glybera 可能會面臨重大的監(jiān)管和商業(yè)障礙，” Malone 說。

此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)表示，出售山寨基因治療用品是非法的。盡管如此，一些生物黑客仍然自作主張地從已發(fā)表的論文中獲取信息，即使其中一些已經(jīng)獲得專利。Ishee 說：“這些論文可能有 10 種不同的保護方式，但我不在乎。因為我的目的不是賣?！?/p>

蒙特利爾的醫(yī)生 Daniel Gaudet 專門治療患有這種缺陷的病人(其中 19 人在臨床試驗中接受了 Glybera 治療)，他認為生物黑客的計劃太天真了。雖然他認同 Glybera 太昂貴的說法，但他認為開發(fā)一種基因療法對業(yè)余愛好者來說太復(fù)雜，而且風險太大。

Gaudet 說：“方法和財力才是真正的挑戰(zhàn)，要想取得成果我們必須有創(chuàng)造力，但生物黑客不是解決方案。”

其他人則不確定生物黑客是否應(yīng)該被一棒子打死。基因?qū)W家 Michael Hayden 領(lǐng)導(dǎo)著哥倫比亞大學最初的 Glybera 研究團隊。他表示依然能回憶起這種療法在動物身上奏效時的激動心情，隨后病人也有了能得到治療的希望。為了證明這一點，他成立了一家名為 AMT(后來成為 UniQure)的公司，并對患者進行了一項關(guān)鍵性的研究。

Hayden 說，問題就是從那時開始的?！白鳛榕R床科學家，我們完全失去了對項目的控制……公司決定治療一次收費 100 萬美元。2012 年，在歐洲，這價格是令人發(fā)指的。”

Hayden 表示，獲得藥物的權(quán)利是一個社會正義問題，任何能為病人提供潛在利益的方法都是完全有意義的?！拔矣肋h不會妨礙生物黑客的研究。事實上，我很有興趣與試圖仿制這個藥物的團隊建立聯(lián)系?！彼f。

來源：MIT科技評論