在哥倫比亞麥德林市（Medellín, Colombia），有一個家族世代被阿爾茨海默病折磨糾纏。家族中的患病成員攜帶特定的基因突變，平均發(fā)病年齡在 40 歲左右。
這些基因突變是家族的印記，也是家族的詛咒。多少年來，來自這些家族的成員約有五分之一的概率被詛咒“選中”，一旦入選，就無法幸免，只能滑入遺忘之路。

但事情似乎出現(xiàn)了轉機！

（來源：Roche）

一位來自該遺傳性阿爾茨海默病家族的女性成員雖然攜帶有患病相關基因突變，但直到 70 歲才出現(xiàn)輕微的認知減退。毫無疑問，她是詛咒下的幸存者。但比逃離詛咒更重要的是，她的幸免，可能為以后的治療研究開啟新的道路。

11 月 5 日，一項發(fā)表在《自然·醫(yī)學》（Nature Medicine）的研究詳細介紹了這一案例及背后可能的原因。該名女性來自一個常染色體顯性阿爾茨海默病遺傳家族，攜帶有致病相關突變基因 PSEN1 (presenilin 1)。同時，該女性的 APOE3 基因上有兩個拷貝的罕見突變。

相比之下，該名女性大腦中的 β 類淀粉樣蛋白含量異常豐富，而 β 類淀粉樣蛋白沉積也正是阿爾茨海默病成因的主流觀點之一。盡管如此，該女性的神經(jīng)元卻沒有受到嚴重損傷，阿爾茨海默病的另一種成因假說的主角——Tau 蛋白，也并不明顯。

直到 70 歲左右，該名女性才出現(xiàn)輕微的認知衰退，比臨床預期推遲了約 30 年。

是什么在庇護著她？

無聲無息的遺忘之旅

阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆、老年癡呆，是一種發(fā)病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。這種疾病多發(fā)于 65 歲以上的老年人，且隨年齡增大風險增加，85 歲以上的人群中患病風險約為 50%。一般來說，確診后的平均存活時間為 3-9 年。

目前僅美國就約有 550 萬人患有阿爾茨海默病，在我國，阿爾茨海默病患者數(shù)目約為 1000 萬，且每年約有 30 萬新發(fā)病例。2015 年，對于該病的護理費用已達 440 億元。隨著醫(yī)療條件的提升，人們變得越來越長壽，可以預見患者數(shù)目將持續(xù)增長，由于后期需要高額的醫(yī)療開支與護理費用，這種疾病不僅是家庭，也是社會的巨大負擔。

1906 年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病。至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

圖 | 阿爾茨海默病患者與正常人的腦皮質(zhì)相比，患者顳葉、頂葉，及部分扣帶回中的溝回會消失。（來源：維基百科）

與健康腦相比，阿爾茲海默病患者會出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病患者大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結清晰可見，其中神經(jīng)纖維結是由微管相關蛋白質(zhì) Tau 蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細胞內(nèi)聚集而成。目前學界普遍將阿爾茨海默病視為一種由于 β 類淀粉樣蛋白質(zhì)和 Tau 蛋白質(zhì)錯誤折疊堆積引起的疾病。

一旦發(fā)病，患者便開始了遺忘之旅。忘記事、忘記人，最終忘記自己。

被詛咒的家族

無法預料的疾病已是痛苦萬分分，有的家族卻是從一出生就只能靜待疾病的降臨。

約 0.1% 的家族性遺傳阿爾茨海默病患者為常染色體顯性遺傳，被稱為早發(fā)性家族性阿爾茨海默病。前類淀粉蛋白質(zhì)基因 APP 、早老素基因 PSEN1 和 PSEN2 是目前家族型阿爾茨海默病已知的相關基因中，最有直接證據(jù)會導致阿爾茨海默病的。

在哥倫比亞就存在著很多這樣的家族，家族中相關基因突變的攜帶者一般 40 歲左右發(fā)病，家族成員的一生往往會經(jīng)歷目睹家族長輩患病、照顧生病長者及最終自己患病的殘忍輪回。

但他們的不幸卻正在成就人類抗擊疾病的力量。

由于大多數(shù)的阿爾茨海默病都是偶發(fā)型，沒有合適的研究對象，因而進入臨床階段的研究只能從患病早期甚至中期的患者入手，以緩解疾病進程為目的，卻并不能達到有效預防。而家族性阿爾茨海默病遺傳突變患者的發(fā)病期可以預測，這正是驗證臨床藥物是否有效的理想研究對象。

而事實上，這些家族的患病者正在參與到許多臨床項目中。不僅如此，即便是家族中的例外，也很可能是醫(yī)療事業(yè)上的巨大財富。

?幸存者

大多時候疾病與人類是相生相克，但更確切的說也可能是相克相生。

這位幸運的女性或許就擁有著克制疾病發(fā)作的法寶。來自一個約有 6000 人的大家族，家族中近五分之一，即約 1200 人面臨著阿爾茨海默病的侵襲。她與他們一樣都是 PSEN1 E280A 突變的攜帶者。

但與其他在 40 歲出頭就發(fā)病的親人不同，她直到 70 歲才開始出現(xiàn)輕微的認知障礙。那么她與她的親人之間究竟有何不同呢？是什么改變了既定的命運？

神經(jīng)影像結果顯示，她大腦中的 β 類淀粉樣蛋白含量異常豐富，甚至比 40 歲發(fā)病的親戚更甚，而 β 類淀粉樣蛋白含量也正是阿爾茨海默病發(fā)展的重要生理標志之一。既然致病“元兇”更多，又為何會安然無恙呢？

圖 | 該名女性大腦中 β 類淀粉樣蛋白含量異常豐富，但神經(jīng)元卻沒有受到嚴重損傷。（來源：《自然·醫(yī)學》）

進一步的檢查發(fā)現(xiàn)，雖然該女性腦內(nèi) β 類淀粉樣蛋白含量較高，但神經(jīng)元卻并沒有嚴重受損的跡象，同時另一種阿爾茨海默癥的生理標志—Tau 蛋白，也并不顯著。

通過基因組測序，研究者發(fā)現(xiàn)，該名女性的 APOE3 基因上有兩個拷貝的罕見突變（Christchurch，R136S），而這很可能就是讓她得到庇護的原因。

APOE（載脂蛋白 E），是晚發(fā)性阿爾茨海默病的主要易感基因，存在 APOE2、APOE3、APOE4 這 3 種等位基因。一般來說，絕大多數(shù)人攜帶的等位基因為 APOE3，對阿爾茨海默病的患病風險并無影響。相比之下，APOE2 可以幫助降低患病風險或延遲疾病發(fā)作的時間，而與之相反，隨著 APOE4 拷貝數(shù)的增加，阿爾茨海默病的患病風險和發(fā)病年紀也在增加和提前。

也就是說，APOE3 基因的突變很可能就是抵擋 Tau 蛋白斑塊形成、神經(jīng)受損，進而抵擋阿爾茨海默病進程的主要原因。盡管目前并未有直接證據(jù)，得出結論也為時尚早，但足以讓科學家們興奮，因為抗擊阿爾茨海默病的又一條道路已在眼前，值得一試。

（來源：Medical News Today）

毫無疑問，這些家族是不幸的。失去記憶，讓他們孤獨地以一個成年人的軀殼獨自面對陌生的世界。但他們的不幸，卻為后來人找到可能的避難之路指出了方向。

值得一提的是，目前并未有、也不該有媒體對他們的家族姓氏進行曝光，對于健康的家庭成員來說，這將對他們的就業(yè)、婚配、保險等諸多方面帶來困擾。

我們應該記住在哥倫比亞麥德林，有這樣一群人自愿成為研究對象參與實驗，用他們的不幸成就了整個人類的健康財富。

來源：MIT科技評論