12月29日起，阿爾茲海默病患者可以憑醫(yī)生處方，在全國各大專業(yè)藥房買到“九期一”了。

“九期一”是我國原創(chuàng)治療阿爾茲海默病新藥，又名甘露特鈉膠囊，代號(hào)GV-971。2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)這個(gè)藥“有條件上市”。不過此后，耿美玉及研發(fā)團(tuán)隊(duì)開始面臨國內(nèi)外輿論的質(zhì)疑。

借正式上市的機(jī)會(huì)，一些質(zhì)疑得到了回應(yīng)。

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疑點(diǎn)一：存在學(xué)術(shù)不端

質(zhì)疑聲：“今年中國科學(xué)院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章（Wang et al Cell Research 29:787-803），號(hào)稱其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。這篇文章，不造假是不可能的?！保堃悖?019年11月28日）

回應(yīng)聲：

“九期一”發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長、研究員耿美玉：

用更多的數(shù)據(jù)說話，是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)有力支撐。

對(duì)于GV-971的作用機(jī)制，我們的研究長達(dá)22年。在2015年，當(dāng)國際上對(duì)腸道菌群和神經(jīng)退行性疾病、慢性復(fù)雜性疾病等關(guān)系的假說有所認(rèn)知時(shí)，我們把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到“GV-971是否可以通過腸道菌群來發(fā)揮抗阿爾茲海默癥的作用”上。

此后，研究團(tuán)隊(duì)前后對(duì)2700多只老鼠做了試驗(yàn)，一共開展了23批試驗(yàn)，積累了9箱原始數(shù)據(jù)資料，互相佐證、補(bǔ)充、完善，最終發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥不僅是大腦的神經(jīng)退行性疾病，更是腸道菌群失衡導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂的免疫系統(tǒng)性疾病。

盡管這個(gè)假說不是我們最早提出來的，但我們實(shí)質(zhì)性地進(jìn)行了藥理機(jī)制研究。

綠谷制藥董事長呂松濤：

有科學(xué)依據(jù)的質(zhì)疑，對(duì)于科學(xué)發(fā)展來說是非常重要的。未來，我們將繼續(xù)投入30億美元用于進(jìn)一步的科學(xué)研究，我們期待與更多的科學(xué)家合作開展研究，共同把藥物的潛力開發(fā)出來，用科研行動(dòng)揭示藥物價(jià)值。如果饒毅先生有興趣參與腸道菌群研究，我們也非常歡迎。

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疑點(diǎn)二：“有條件”是什么“條件”

質(zhì)疑聲：通俗地解釋，藥物能賣，但需要在一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行更多研究，以便藥監(jiān)局判斷藥物究竟是否靠譜。（《南方周末》，2019年11月4日）

回應(yīng)聲：

耿美玉：

我們?cè)谏暾?qǐng)審批的時(shí)候，雖然試驗(yàn)做完了，但是資料還沒有完全準(zhǔn)備好。國家藥監(jiān)局要求我們?cè)谌齻€(gè)月內(nèi)把我們的大鼠104周的致癌毒性報(bào)告提交上去，證明藥物沒有任何致癌風(fēng)險(xiǎn)，如果三個(gè)月之內(nèi)交不了，就會(huì)取消我們的新藥證書資格。

幸運(yùn)的是，12月26日，我們將報(bào)告提交上去了。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示顯示，該藥物沒有任何治癌風(fēng)險(xiǎn)。

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疑點(diǎn)三：試驗(yàn)時(shí)間太短

質(zhì)疑聲：加拿大滑鐵盧大學(xué)的流行病學(xué)家Mark Oremus說：“ADAS-Cog 改善2.54分在臨床上并不重要。我認(rèn)為一項(xiàng)為期36周的研究時(shí)間太短，無法評(píng)估AD藥物的中、長期療效。”（《科學(xué)》雜志，2019年11月5日）

回應(yīng)聲：

“九期一”三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富：

我國在新藥審批中，要求臨床二期的研究時(shí)間是3個(gè)月，三期的研究時(shí)間是6個(gè)月，為了充分了解藥物的臨床效果，我們的二期臨床持續(xù)了6個(gè)月，三期臨床持續(xù)了9個(gè)月，完全超過了新藥審批的要求。

出現(xiàn)“時(shí)長不夠”問題的通常是一些失敗了的研究。他們也是從6個(gè)月開始做的，但是最后做出來發(fā)現(xiàn)藥物效果很微弱，有些臨床試驗(yàn)做到9個(gè)月還沒看到療效，這就倒逼著他們把試驗(yàn)往后推一年以上，甚至兩年、三年，以證明藥物真的有效。

過去，失敗了的阿爾茲海默病藥物基本上只能改善0.4或0.5分?！熬牌谝弧痹谌谂R床試驗(yàn)期間，已經(jīng)證明了藥物的有效性，達(dá)到了2.54分。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個(gè)長達(dá)9個(gè)月的純安慰劑雙盲隨機(jī)平行對(duì)照研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物的有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者的認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

假設(shè)我們?cè)?個(gè)月的時(shí)候也沒看到效果，可能我們的臨床也會(huì)延續(xù)到一年、兩年，甚至更長。

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疑點(diǎn)四：試驗(yàn)只有一項(xiàng)試驗(yàn)

質(zhì)疑聲：“國際同類試驗(yàn)都是設(shè)置兩項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)，而該試驗(yàn)只有一個(gè)。”（新浪微博@黃建平J）

回應(yīng)聲：

肖世富：

歐美規(guī)定三期要做兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用兩項(xiàng)相同的臨床試驗(yàn)相互印證。我國按照2007年公布的《藥品注冊(cè)管理辦法》，規(guī)定三期還是做一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。接下來要做的全球三期臨床試驗(yàn)，如果要在歐美注冊(cè)申報(bào)，就是要做兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)了。

綠谷制藥副總裁、全球臨床首席運(yùn)營官李金河：

綠谷未來擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實(shí)世界研究、國際多中心三期臨床研究、擴(kuò)大適應(yīng)癥研究和機(jī)制深入研究等。其中國際多中心三期臨床研究，將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對(duì)象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區(qū)的200個(gè)臨床中心開展12個(gè)月的雙盲試驗(yàn)和6個(gè)月的開放試驗(yàn)，進(jìn)一步深入驗(yàn)證“九期一”的臨床價(jià)值。我們將爭取在2024年完成國際多中心臨床試驗(yàn)，在2025年完成新藥全球注冊(cè)申報(bào)。

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疑點(diǎn)五：曲線突變?cè)幃?/strong>