國內新型疫苗企業(yè)迎機遇

2018年11月11日，國家市場監(jiān)管總局公布《中華人民共和國疫苗管理法(征求意見稿)》，2019年6月29日正式稿頒布，并于12月1日正式實施。新《疫苗管理法》作出一系列新規(guī)定鼓勵疫苗的創(chuàng)新和發(fā)展，支持多聯(lián)多價等新型疫苗研制，對于創(chuàng)新疫苗實行優(yōu)先審評審批。國內新型疫苗企業(yè)的產(chǎn)品上市速度將進一步加快，新型疫苗研制企業(yè)迎來更好的發(fā)展機遇。

2018年全球前15大品種合計銷售額224億美元，占全部疫苗產(chǎn)值的65%；2018年Prevnar13單品種銷售額就高達58.02億美元。我國前15大品種合計銷售額206億元，占國內疫苗產(chǎn)值的72%。這些重磅品種大多為創(chuàng)新疫苗和多聯(lián)多價疫苗。

表1 ?自2010年以來我國疫苗上市產(chǎn)品

國內疫苗企業(yè)新一代疫苗的研發(fā)普遍開始于2000年以后，近幾年這些產(chǎn)品陸續(xù)進入上市階段。2016年以后，國內藥審改革初步顯露成果，上市申請的審查速度加快，進口產(chǎn)品的引入門檻放松，但海外疫苗企業(yè)產(chǎn)能有限，供應中國的產(chǎn)品數(shù)量不能滿足龐大的需求，給國內企業(yè)留下了迎頭趕上的機會，例如HPV疫苗、肺炎多糖結合疫苗等。國內疫苗企業(yè)在研項目逐步進入市場，國產(chǎn)苗品種日趨豐富。

Hib疫苗及其聯(lián)合疫苗

b型流感嗜血桿菌(Hib)是嬰幼兒呼吸道疾病的重要致病菌，會引起肺炎和腦膜炎等疾病。Hib對很多類型的抗生素產(chǎn)生耐藥，因此Hib疫苗對于抗生素濫用現(xiàn)象較多的我國意義巨大。Hib疫苗免疫應答很好，有效率高。其中Hib單苗是成熟產(chǎn)品，國內外同類產(chǎn)品眾多且差異不大。而包含Hib的聯(lián)苗能夠有效減少總接種針次，是國內外廠商熱衷的開發(fā)領域。

2008年至今供應過Hib疫苗的廠商多達9家，但部分企業(yè)僅為了生產(chǎn)/研發(fā)Hib系聯(lián)苗，每年生產(chǎn)少量Hib疫苗以保持生產(chǎn)許可。目前市場由5家供應，主要供應商為沃森生物和民海(康泰)。國內Hib系聯(lián)苗有3家，包括智飛的AC-Hib三聯(lián)苗、民海(康泰)的百白破-Hib四聯(lián)苗和賽諾菲的百白破-滅活脊灰-Hib五聯(lián)苗。

賽諾菲的潘太欣作為唯一一家在我國上市的百白破-滅活脊灰-Hib五聯(lián)苗只需接種4針即可達到預防百白破、脊灰和Hib的效果，而分開接種共需接種12針。潘太欣招標價每針599元，4針注射共計2400元，2019年批簽發(fā)量達到420.62萬支，預計2022年可至500萬支，對應市場空間120億元。

圖1 ?2015—2019年hib疫苗及其聯(lián)合疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

從批簽發(fā)數(shù)量看，截至2019年12月22日，我國hib單苗、AC-hib三聯(lián)苗(智飛生物)、百白破-Hib四聯(lián)苗(康泰生物)、百白破-滅活脊灰-Hib五聯(lián)苗(賽諾菲)的批簽發(fā)量分別為706.68萬支、428.06萬支、425.59萬支、420.62萬支，同比分別增長-35.09%、-33.50%、-17.38%、107.22%。單苗下滑明顯，聯(lián)苗替代趨勢明顯；三聯(lián)苗批簽發(fā)量下滑主要與注冊證到期有關；四聯(lián)苗批簽發(fā)量下滑主要與行業(yè)事件影響有關，目前已逐步恢復正常;五聯(lián)苗批簽發(fā)量上升明顯主要與2018上半年缺貨有關。自2011年第一個Hib系聯(lián)苗上市，聯(lián)苗對單苗替代的比例已經(jīng)過半。

HPV疫苗

人乳頭瘤病毒（HPV）能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，99.7%的宮頸癌源自HPV感染。HPV的感染十分常見，絕大多數(shù)情況下都會被人體免疫系統(tǒng)在4～6個月內自行清除，但約有0.2%的HPV感染者最終發(fā)展為宮頸癌。目前已發(fā)現(xiàn)200余種不同類型的HPV，其中與宮頸癌感染相關度較高的是16型(51%)、18型(16.2%)、45型(9%)和31型(6%)。

HPV疫苗誘導身體產(chǎn)生高滴度病毒抗體，幫助免疫系統(tǒng)清除感染，進而降低癌變風險?；贖PV感染與宮頸癌的直接關聯(lián)性和宮頸癌的高發(fā)病率，HPV疫苗自上市初就非常引人注目。全球上市的HPV疫苗中，2價、4價可覆蓋16、18等型；9價16、18、45、31等型，宮頸癌預防率高達90%以上。

目前，在國內上市銷售的HPV疫苗，包括葛蘭素史克(GSK)2價（希瑞適）、默沙東4價（佳達修）和9價HPV疫苗，均為進口疫苗。HPV疫苗民眾知曉度高，接種意愿也比較強烈，但受制于進口產(chǎn)品數(shù)量，需求并不能完全釋放。目前進口產(chǎn)品數(shù)量穩(wěn)中向上，2019年全年國內市場可達百億元。

國內廠商中，共有10余家廠商正在自主研發(fā)HPV疫苗，進度最快的廈門萬泰滄海生物的2價HPV疫苗于2019年12月31日已獲批上市，成為國內首個上市的國產(chǎn)宮頸癌疫苗；其9價重組HPV疫苗也進入II期臨床。國產(chǎn)苗上市后，預計市場將分割為自主定價的升級市場(9價)和政府主導降價的基礎市場(2&4價)，市場規(guī)模還將進一步放大。

圖2 ?2017—2019年我國HPV疫苗批簽發(fā)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

從批簽發(fā)數(shù)量看，2019年我國2價HPV(GSK)、4價HPV(默沙東)、9價HPV(默沙東)的批簽發(fā)量分別為200.75萬、484.94萬、332.42萬支，同比增長-4.95%、27.61%、173.35%，2價自17年獲批上市后批簽發(fā)逐漸穩(wěn)定在200萬支，預計2020年4價和9價HPV批簽發(fā)量將超過1000萬支。

13價肺炎球菌結合疫苗

肺炎鏈球菌(SP)是引起肺炎的最常見的病原菌，也有可能引起中耳炎、敗血癥和腦膜炎。幼齡兒童與老年人是主要被感染群體。13價肺炎球菌多糖結合疫苗(PCV-13)針對肺炎鏈球菌感染，主要用于2歲以下兒童及免疫低下者，涉及肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F引起的侵襲性疾病(包括菌血癥性肺炎、腦膜炎、敗血癥和菌血癥等)。

中國每年約174萬5歲以下兒童患有肺炎球菌疾病，其中3萬名兒童因此夭折。惠氏的Prevnar7(沛兒7)于2008年國內上市，也是相當長時間國內唯一的肺炎結合疫苗，針對7個血清型。2015年，因為進口許可證到期，沛兒7在國內停止供應。直到2017年7月輝瑞研制的升級版13價肺炎疫苗（沛兒13）才正式在國內上市，彌補市場空缺。沛兒13招標價每針698元，接種程序三針基礎+一針加強，共計2800元。雖然價格較貴，但因前期沛兒7已對市場有培育，國內需求依然旺盛。

假設2020年新生兒人數(shù)1500萬，以20%接種率預計，則市場空間可接近百億元。目前肺炎結合疫苗供應量不足，產(chǎn)品進口量直接影響市場規(guī)模，市場空間預計會在國產(chǎn)產(chǎn)品上市并解決產(chǎn)能問題后打開。國內沃森生物、民海生物、北京科興、蘭州所、智飛生物、康希諾和成都安特金等正在自主研發(fā)13價肺炎疫苗。

表2 國內正在自主研發(fā)13價肺炎疫苗的部分企業(yè)

從批簽發(fā)數(shù)量看，2019年我國13價肺炎結合疫苗(輝瑞)的批簽發(fā)量為475.5萬支，同比增長23.57%，產(chǎn)能有所提升，隨著沃森和康泰產(chǎn)品獲批，市場將進一步打開。

圖3 ?歷年肺炎球菌結合疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

輪狀病毒疫苗

輪狀病毒疫苗是預防輪狀病毒腸炎的疫苗，主要接種對象為2月齡至3歲兒童。目前針對輪狀病毒感染尚無特效藥物治療，衛(wèi)生條件的改善也不能避免感染，接種疫苗是預防輪狀病毒感染的重要有效手段。目前輪狀病毒疫苗有單價疫苗和五價疫苗，其中五價輪狀病毒疫苗是一種可以預防五種輪狀病毒的口服減毒活疫苗，無論是亞型覆蓋率、免疫成功率和免疫時長都優(yōu)于單價疫苗。

單價苗國內只有蘭州所一個生產(chǎn)商（羅威特），2018年默沙東的五價口服輪狀病毒疫苗獲得進口藥品注冊證，有望憑借著更好的預防效果以及性價比優(yōu)勢逐步對蘭州所的單價疫苗形成替代。國內在研項目中，蘭州所的III價輪狀病毒基因重配疫苗申請上市處于技術審評中，其他企業(yè)在研品種處于早期階段。

從批簽發(fā)數(shù)量上看，2019年我國輪狀病毒疫苗批簽發(fā)量955.73萬支（單價536.21萬支，同比增長4.12%；五價419.52萬支，同比增長429.83%，自2018年上市后放量明顯），預計輪狀病毒疫苗市場需求穩(wěn)定在900萬人份左右，默沙東RotaTeq（五價苗)價格為約300元/人份，若對輪狀病毒疫苗市場進行全面覆蓋，國內市場空間可接近30億元。

圖4 ?2017—2019年輪狀病毒疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

四價流感病毒疫苗

常用于流感預防的疫苗包括三類：滅活疫苗、裂解疫苗和亞單位疫苗。其中裂解疫苗在免疫效果和副反應方面居中，價格方面更能被廣泛接受，因此成為我國流感預防的主流疫苗。而四價流感病毒裂解疫苗包含甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Yamagata系(By)、乙型Victoria系(Bv)四種流感病毒抗原成分，比之前的三價流感病毒裂解疫苗多了乙型Yamagata系(By)流感病毒抗原成分，其市場有望受益于接種率提升和替代效應的雙重利好而持續(xù)擴張。

圖5 ?2011—2019年流感病毒疫苗批簽發(fā)品種分布

數(shù)據(jù)來源：中檢院

由于流感病毒的高變異性，目前已上市流感疫苗相對于其他類型疫苗有效率偏低，此外其接種頻次高（每年一次），導致流感疫苗接種率不及其他疫苗，國內接種率僅為2%左右。但從需求方面看，隨著近幾年流感疫情引發(fā)較大社會關注，人們對流感認知程度有所提升，預計流感疫苗接種率未來也將得到提升。

目前美國80%以上流感疫苗為四價，國內由于上市時間較晚，仍處于替代階段。具體而言，在研企業(yè)有14家，其中華蘭生物于去年10月在國內首次上市，但一直存在供不應求的情況。今年該企業(yè)加大了生產(chǎn)計劃，在去年的基礎上將產(chǎn)能翻番，批簽發(fā)量直接升至836萬支。

此外，江蘇金迪克生物產(chǎn)品今年10月獲批后批簽發(fā)量135萬支，成為整個四價疫苗市場的有力補充；武漢所處于3期臨床，智飛生物(安徽龍科馬)、沃森生物、北京科興、浙江天元、遼寧成大和上海所等6家產(chǎn)品處于臨床研究階段。

圖6 ?2015—2019年流感疫苗批簽發(fā)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

從批簽發(fā)數(shù)據(jù)看，四價疫苗2019年全年批簽發(fā)量達到971.05萬支，同比增長89.57%，市場份額至32%。一方面原因是2018年長生問題疫苗事件的不利影響逐漸消散，人群接種率意愿提升；二是江蘇金迪克生物產(chǎn)品于今年10月份獲批，增加四價產(chǎn)品供給渠道；三是四價對于三價疫苗的替代效應正逐步顯現(xiàn)。

圖7 ?2016—2019年流感裂解疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

國內新型疫苗發(fā)展展望

近年來全球疫苗市場持續(xù)增長，但同時疫苗低頻消費（多數(shù)接種者接種過一個流程便不會再接種）的特點導致了同類型產(chǎn)品間競爭激烈。無論是國際還是國內市場，疫苗行業(yè)的“微創(chuàng)新”十分迅速，疫苗單品能夠在上市后短時間成為“爆款”的同時，也面臨著容易被新技術升級迭代的風險。技術更新包括針對亞型的擴充、年齡層和使用人群拓寬、更強的安全性和免疫原性、聯(lián)合疫苗等。因此從單個產(chǎn)品維度看，疫苗生命周期有限。

2016—2019年國內新型疫苗市場呈現(xiàn)明顯的產(chǎn)品迭代趨勢：三聯(lián)苗、四聯(lián)苗、五聯(lián)苗逐漸替代Hib單苗；五價輪狀病毒疫苗替代單價輪狀病毒疫苗；4價、9價HPV替代2價HPV疫苗；4價流感裂解疫苗替代普通3價流感疫苗；帶狀皰疹疫苗對佐劑升級換代等。

從短期來看，預計2020年國產(chǎn)13價肺炎疫苗、HPV疫苗有望獲批上市，新型疫苗領域重磅產(chǎn)品將繼續(xù)保持較快增長。長期來看，未來將迎來的升級變革有：MCV4(四價腦膜炎疫苗)對ACYW腦膜炎疫苗的替代；廣譜性肺炎球菌蛋白疫苗對13價、15價、23價肺炎疫苗的替代等；廣譜流感疫苗疫苗（只要接種幾次就可產(chǎn)生終身保護效果，且不會產(chǎn)生抗藥性）作為流感疫苗的革命性更迭等。

來源：火石創(chuàng)造???作者：辛明宇、劉宇