SoC（片上系統(tǒng)）很多人都不陌生，而知道OoC的人則少之又少，其實兩者在原理上有相通的地方。

OoC 是 Organ-on-a-chip 的縮寫，直譯過來是 “芯片上的器官”，聽起來頗有賽博格意味，充滿未來感。但這種名為“器官芯片” 的技術(shù)，其實是為了解決一個長期困擾人類的、非?，F(xiàn)實的問題——藥物研發(fā)。

以這次的新冠病毒為例，新冠疫情現(xiàn)已進入到了全球蔓延的階段，為應(yīng)對新型冠狀病毒感染肺炎疫情，全球科研機構(gòu)和制藥公司正加緊抗病毒藥物研發(fā)和試驗。然而，和其他的新藥一樣，新冠病毒藥物的研發(fā)，也需要經(jīng)過從體外細胞實驗到動物實驗再到人體臨床實驗的漫長過程。

在這場與病毒的賽跑中，一些科研團隊正在嘗試另辟蹊徑，希望能夠構(gòu)建出肺部的類器官芯片，為新型冠狀病毒感染者肺部的機理研究及相關(guān)藥物篩選提供類似人體的模型，進而縮短藥物臨床實驗的時間。

根據(jù)公開報道，在國內(nèi)，中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院的一支團隊就在進行這樣的研究。這支團隊表示，設(shè)計這樣一種高通量的藥物篩選平臺，構(gòu)建體外肺泡的概念，可以很快縮短整個藥物研發(fā)的流程，從而希望加快推進整個特效藥的研發(fā)進程，有望實現(xiàn)抗新冠病毒等病毒藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)體系的突破。

圖丨 Organ-on-a-chip 實物 （來源：Wyss）

這種技術(shù)將實驗室中生長的人類細胞有序聚集在一起，并利用流體流動來模擬體液循環(huán)，完成動態(tài)物質(zhì)交換，使得能夠在實驗室更好地重建組織和器官，從根本上改變藥物進入臨床試驗的方式，因此也被認(rèn)為是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的下一個顛覆性技術(shù)。

從當(dāng)下的時間節(jié)點來看，器官芯片究竟走到了哪一步？未來又將如何影響人類與病毒、疾病的抗?fàn)帲?/p>

將人體器官 “搬運” 到一顆芯片上

首先，和信息產(chǎn)業(yè)中的半導(dǎo)體芯片有很大不同，器官芯片強調(diào)的是在芯片上構(gòu)建的器官生理微系統(tǒng)。

這種組織器官模型不僅可在體外接近真實地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動，還可能使研究人員以前所未有的方式來見證和研究機體的各種生物學(xué)行為，預(yù)測人體對藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，在了解新藥靶標(biāo)的生物機制、為疾病的研究提供新的視角、預(yù)測新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)、減少動物試驗、個性化醫(yī)療的應(yīng)用等具有廣泛應(yīng)用價值。

（來源：www.medgadget.com ）

科學(xué)家們最初嘗試在實驗室中制造器官芯片，是為了研究人的發(fā)育過程，之后才演變成為將其用于驗證藥物上。

在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)和評估過程中，最為廣泛使用的兩種實驗平臺分別是體外細胞培養(yǎng)和動物實驗。

然而這兩種平臺都各有局限：體外細胞模型具有通量高、成本低的優(yōu)勢，但是由于難以還原人體環(huán)境而影響其與臨床試驗結(jié)果的一致性，而動物實驗通量低、成本高，也不容易辨別并確定特定細胞種類或組織在某一生理或病理反應(yīng)中的作用，而且動物與人的種屬差異也可能帶來與臨床試驗結(jié)果的不一致。

例如在這次的新冠病毒疫情中，部分國內(nèi)專家在某些藥物經(jīng)過了體外細胞實驗驗證，就宣稱該藥物對新冠病毒有效，后遭到輿論批判稱僅以細胞實驗支撐藥物有效性是非常薄弱的。

“如果器官芯片成熟之后，新藥在器官芯片上進行的有效性和安全性的篩選和驗證會比細胞模型有說服力，而且能部分替代動物實驗，縮短藥物臨床前研究的過程”，對于類器官芯片在整個新藥研發(fā)價值鏈上的位置，清華大學(xué)梁瓊麟教授在接受 DeepTech 采訪時如此解釋道。他的團隊正致力于組織器官芯片、單細胞亞細胞分析芯片及臨床組學(xué)分析與生物標(biāo)志物檢測的微流控芯片系統(tǒng)研制，已經(jīng)發(fā)明和報道了肝、腎、血管、腸等器官芯片成果。

梁瓊麟表示，在未來的藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)中，器官芯片可望替代體外細胞模型應(yīng)用于高通量的藥物有效性和安全性評價，雖然作為一個體外模型，它不能完全替代動物實驗，但是器官芯片還有一個優(yōu)勢在于構(gòu)建它的細胞可直接來源于人，因此可以避免動物與人的種屬差異。

圖丨 Lung-on-a-chip 演示圖（來源：Wyss）

新冠特效藥研發(fā)能否受益于此？

那么，回到當(dāng)下可能最為緊迫的問題，這項技術(shù)能否直接推動這次的新冠藥物研發(fā)潮？

我們已經(jīng)知道的是，新冠病毒能夠通過鼻腔和口腔進入到人體咽喉部，進一步蔓延到氣管及支氣管，進而侵染肺泡，造成肺部組織大面積感染。由于肺泡是病毒感染宿主的“主戰(zhàn)場”，因而對肺泡部位感染免疫機制的研究，是抗病毒研究的重中之重。

理論而言，通過體外構(gòu)建氣 – 液界面細胞培養(yǎng)模型來模擬體內(nèi)肺泡結(jié)構(gòu)的微環(huán)鏡，可以研究新冠病毒在肺泡中的侵染狀況以及快速有效地探索后續(xù)治療方法。而且肺器官芯片也已經(jīng)有了比較豐富的研究，似乎可為這次疫情直接助力。

（來源：Wyss）

但實際不然。這也與器官芯片技術(shù)現(xiàn)所處發(fā)展階段和研發(fā)模式有關(guān)。

據(jù)梁瓊麟介紹，這個領(lǐng)域仍以高校研究機構(gòu)為主導(dǎo)力量，缺乏商品化的、通用型的器官芯片產(chǎn)品。

現(xiàn)在的器官芯片主要處于基礎(chǔ)研究階段，共性關(guān)鍵技術(shù)方面取得了重要進展，但是并不是說能夠全方位重構(gòu)一個真實的體外器官，當(dāng)然也不一定需要，而是基于特定需求（目標(biāo)）的模型設(shè)計。梁瓊麟分析稱，就抗新冠病毒藥物篩選來說，如果要開發(fā)器官芯片模型，那么首先需要明確研究者是關(guān)注新冠病毒侵襲人體過程，還是體內(nèi)復(fù)制及傳播過程？藥物作用方式是關(guān)注直接殺死病毒，還是增強人體免疫？藥物活性是關(guān)注對肺功能的改善，還是對其它器官的毒性？這些關(guān)注點的不同就會要求設(shè)計不同的器官芯片。

現(xiàn)階段來說，針對新冠病毒并沒有現(xiàn)成的模型，對特定疾病的藥物篩選需要從模型的設(shè)計和優(yōu)化上繼續(xù)努力。

以哈佛 Wyss 研究所為例，Ingber 教授團隊模擬的是肺氣腫的肺泡細胞和血管細胞的氣體交換過程，這與新冠病毒入侵的模型是不同的，所以不能直接使用。另外，“具體到抗病毒藥物研究，出于生物安全性考慮，如果器官芯片上要引入病毒的話則一般實驗室做不了”，梁瓊麟說。

（來源：Wyss）

但梁瓊麟認(rèn)為，理論上這種技術(shù)在新冠藥物研發(fā)上有著很好的應(yīng)用前景。

他提到，類器官芯片技術(shù)現(xiàn)在更新速度非?？欤瑥淖铋_始做最基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)，然后實現(xiàn)其具體功能，到各個團隊的合作，將這些研究成果結(jié)合起來最終成為高集成度的器官芯片，都取得了一些進展。

而對于器官芯片未來的迷人想象，就包括這種從 Organ-on-a-chip 走向 Human-on-a-chip 的演進。

未來：human-on-a-chip

從跳動的心臟、會呼吸的肺，到腎臟，甚至是女性生殖系統(tǒng)，科學(xué)家們已經(jīng)為很多器官創(chuàng)建了芯片模型，挑戰(zhàn)將其組合或者制作出更復(fù)雜的集群，是自然而然的事情。盡管與人體部位相比，這些器件看起來還是更接近于計算機組件。

圖丨 EVATAR 是一款口袋大小的女性生殖系統(tǒng)模型，血樣流體（藍色）將流經(jīng)含有微型器官的孔，流經(jīng)細胞的藍色的血樣流體內(nèi)包含 5 種迷你器官：輸卵管、子宮、陰道、卵巢和肝臟（來源：Northwestern University）

上文出現(xiàn)過的哈佛 Wyss 實驗室就在朝著這個方向前行。

這個團隊曾在 2010 年制造出全球首款肺芯片，首次在芯片中模擬了氣管表皮細胞的微環(huán)境。在當(dāng)時的研究中，他們在一層通透性膜上層培養(yǎng)了一層肺部氣管中的表皮細胞，在下層則培養(yǎng)了一層血管表皮細胞。通透膜的上層空間被通入空氣，模擬氣管內(nèi)腔；通透膜的下層則通入液體，模擬人體血液環(huán)境。這個管道的兩側(cè)還有兩個管道，可利用氣壓模擬呼吸循環(huán)中肺腑張力和液體壓力的變化。使用這個肺部芯片，研究人員展示了在氣管缺少表面活性劑的情況下，氣管表皮細胞受到的影響。

圖丨 Interrogator 結(jié)構(gòu)圖 （來源：Wyss）

今年 3 月，Wyss 實驗室在 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表兩篇論文，介紹了一種將 10 個人體器官芯片集成至一個自動化系統(tǒng) Interrogator 中，用以模擬研究藥物在人體內(nèi)的工作方式，檢驗藥物風(fēng)險。

這項工作是團隊在 2010 年打造出第一塊 “肺芯片” 之后，又耗時 8 年多將包括肺、腸、心臟、腎臟、肝臟等 10 個不同的器官芯片完整集合至 Interrogator 系統(tǒng)中，該系統(tǒng)能維持芯片功能 3 周。在兩項藥物實驗中，系統(tǒng)的模擬效果與之前在患者身上測得的情況非常接近，證明它是一個準(zhǔn)確可靠、可用于臨床前測試的模型。

從這個實驗室中也走出了一家頗受業(yè)內(nèi)關(guān)注的新創(chuàng)公司 Emulate，也是全球類器官芯片從實驗室邁向商業(yè)化的先驅(qū)者之一。

（來源：Emulate）

2012 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國食品和藥物管理局（FDA）和美國國防部高級研究計劃局（DARPA），投入了 7500 萬美元聯(lián)合發(fā)起 “Organs-on-chips” 的研發(fā)工作。Wyss 研究所拔得頭籌，Emulate 由此孵化而來，希望能夠憑借其器官芯片技術(shù)變革動輒需要 8~12 年，耗費數(shù)十億美元的新藥研發(fā)過程。

根據(jù)公開報道，目前 Emulate 經(jīng)歷了三輪融資合計兩億美元，即將登陸納斯達克。

Emulate 團隊現(xiàn)已經(jīng)推出了肺、腸、肝、腎的芯片，以及皮膚、眼睛、和血腦屏障系統(tǒng)。但這個團隊還有著更大的野心：他們正在推進一項大膽的人體研究計劃，要為個人定制器官芯片，或徹底改變我們了解和治療自己身體的方式。

與此同時，藥廠也開始入場，成為這個領(lǐng)域中另一股推動力量。

制藥巨頭強生公司就計劃利用 Emulate 的人體血栓仿真芯片系統(tǒng)進行藥物試驗，并利用肝芯片測試藥物的肝毒性。FDA 也曾宣布，將和 Emulate 合作，引入這項技術(shù)研究食品，化妝品或膳食補充劑中潛在的化學(xué)和生物毒性。

當(dāng)然，最直接的表現(xiàn)是，全球范圍內(nèi)已有越來越多的經(jīng)費涌入這一領(lǐng)域。

一方面，該領(lǐng)域的研發(fā)機構(gòu)獲得了巨額的研發(fā)經(jīng)費。例如美國國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進中心（NCATS）就已投入大量資金，資助了 11 款人體器官芯片系統(tǒng)的開發(fā)。

另一方面，2012 年開始，相關(guān)的創(chuàng)業(yè)公司也已經(jīng)從投資方募集超過 8000 萬美元的資金，并且不斷擴充其客戶名單，展現(xiàn)出這個新興市場的生命力。

荷蘭 Mimetas 公司是歐洲最具代表性的器官芯片研發(fā)制造商，該公司已經(jīng)與多個全球 TOP20 的藥企合作，正在探索在中國市場的商業(yè)化。此外，英國 CN Bio Innovations 公司也在今年 3 月宣布了由中信證券領(lǐng)投的最新一輪 798 萬歐元投資，并曾在 2019 年 3 月宣布獲得麻省理工學(xué)院的器官芯片系統(tǒng)的獨家技術(shù)專利許可，這個系統(tǒng)可用于連接多達 10 個器官的人體組織。

在國內(nèi)，第一個器官芯片項目于 2013 年獲得 “重大新藥創(chuàng)制” 國家重大科技專項立項資助，由清華大學(xué)聯(lián)合中科院大連化物所等一批重點高校和科研機構(gòu)承擔(dān)，推動我國的器官芯片研究與開發(fā)取得重要進展。一家名為大橡科技的創(chuàng)企則是在去年 11 月獲得了包括藥明康德在內(nèi)的千萬元天使輪融資。

（來源：Wyss）

器官芯片作為一種“可能改變未來的顛覆性技術(shù)”，其研究方興未艾。但總體來看，器官芯片整體尚處于基礎(chǔ)研究階段，真正在藥物研發(fā)上應(yīng)用的目前還比較少。

梁瓊麟也表示，器官芯片的批量制造和批間一致性（重現(xiàn)性）是現(xiàn)階段市場化的最大挑戰(zhàn)。

正如上文所言，器官芯片研究主要集中在高校實驗室，而實驗室的研究產(chǎn)物，往往針對非常具體的某個局部問題，缺乏系統(tǒng)層面的通用性，在商業(yè)化強調(diào)的可大規(guī)模生產(chǎn)和使用上仍有欠缺，而現(xiàn)階段我國高校的研究開發(fā)與市場需求又存在脫節(jié)的現(xiàn)象，因此該技術(shù)的商業(yè)化部分還需要更多初創(chuàng)企業(yè)和大藥企加入其中去推動，尤其對于國內(nèi)近年來希望真正地打造創(chuàng)新藥研發(fā)的生態(tài)，長期來看，類似于器官芯片這樣的新興前沿技術(shù)應(yīng)得到更多布局。

來源：麻省理工科技評論