3月20日，國際學術期刊Blood 在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組題為SETD2 deficiency predicts poor prognosis in MDS and accelerated MDS-associated leukemogenesis via S100a9 的最新研究成果。該研究闡明了SETD2在調控骨髓增生異常綜合征（MDS）向急性髓系白血病（AML）轉化過程中的作用機制，為MDS臨床治療提供了理論基礎和潛在靶標。

MDS是最常見的髓系惡性腫瘤之一，是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，其特征是骨髓細胞分化及發(fā)育異常且高風險向AML轉化。組蛋白H3賴氨酸36甲基轉移酶SETD2，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病過程中起著重要作用，在AML和慢性淋巴系白血?。–LL）中，SETD2低表達都顯著促進白血病的發(fā)生。SETD2在MDS發(fā)生發(fā)展以及向AML轉化中的作用目前尚不清楚。

博士生陳冰怡和胡成龍在研究員王蘭的指導下，發(fā)現SETD2的低表達預示了MDS的不良預后，并發(fā)現了Setd2的新功能：Setd2的缺失顯著加速了MDS向AML的發(fā)展，表明Setd2在NHD13驅動的MDS向AML的轉化中起著重要的腫瘤抑制作用。從機制上講，Setd2的缺失會增強NHD13小鼠造血干祖細胞的自我更新，并損害NHD13小鼠造血干祖細胞的髓系分化。Setd2的缺失在NHD13小鼠的MDS階段和AML階段均發(fā)揮著獨特的作用，包括HSC通路的上調和骨髓細胞分化通路的下調。該項研究確定在NHD13白血病細胞中，鈣結合蛋白S100a9是Setd2的靶基因，在NHD13小鼠的骨髓造血干祖細胞中Setd2的缺失引起MAPK和NF-κB信號通路發(fā)生調變，從而使白血病起始細胞具有更強的生長優(yōu)勢。S100a9會觸發(fā)包括MEP在內的造血干祖細胞死亡，并導致MDS中無效的造血作用。而且研究發(fā)現，加入重組蛋白S100a9可以恢復敲除Setd2的表型。此研究首次闡明Setd2在MDS中的作用機制，為Setd2在血液腫瘤中的研究提供新的研究策略。

營養(yǎng)與健康所研究員王蘭和上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院研究員孫曉建為該論文通訊作者，營養(yǎng)與健康所/瑞金醫(yī)院血液學研究所博士生陳冰怡、上海兒童醫(yī)學中心主治醫(yī)師宋君紅和營養(yǎng)與健康所博士生胡成龍為該論文第一作者。這項工作得到多家醫(yī)療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院中國工程院院士陳賽娟、中國科學院院士陳竺，美國邁阿密大學醫(yī)學院教授Stephen Nimer，復旦大學上海醫(yī)學院教授藍斐，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師張群嶺以及上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院主任醫(yī)師張?zhí)K江等。此課題得到國家自然科學基金委、科技部、中科院和醫(yī)學基因組學國家重點實驗室的資助。

論文鏈接

　　圖：Setd2在NHD13驅動的MDS向AML的轉化中起著重要的腫瘤抑制作用。左，Setd2的缺失增強NHD13小鼠造血干祖細胞的自我更新；右，Setd2功能的分子機制圖。

來源： 上海營養(yǎng)與健康研究所