4月8日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王征研究組在《神經(jīng)科學(xué)雜志》發(fā)表了題為MECP2 duplication causes aberrant GABA pathways, circuits and behaviorsin transgenic monkeys: neural mappings to patients with autism 的研究論文。該研究聯(lián)合運(yùn)用基因組學(xué)、行為學(xué)、多通道腦電以及功能磁共振成像技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)基因獼猴系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，MECP2基因過表達(dá)引起一連串生理事件變化包括GABA信號(hào)通路，β頻段腦電信號(hào)同步性以及腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常變化，并進(jìn)一步展示轉(zhuǎn)基因獼猴的腦功能網(wǎng)絡(luò)異常與小部分臨床自閉癥患者的磁共振腦影像結(jié)果非常相似，為非人靈長(zhǎng)類模型未來的轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。

自閉癥譜系障礙（ASD）是具有高度異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育類疾病，其臨床癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括運(yùn)動(dòng)障礙、重復(fù)刻板行為、社交交流障礙等。到目前為止，這些多維度癥狀背后的遺傳分子機(jī)制、以及伴隨的腦功能神經(jīng)環(huán)路機(jī)理還處于熱點(diǎn)研究當(dāng)中。

為了深入剖析自閉癥的生物學(xué)致病機(jī)制，研究者們?cè)讷J猴上操縱單個(gè)自閉癥致病基因（MECP2），建立了轉(zhuǎn)基因猴模型，期望建立基因-環(huán)路-表型之間的因果聯(lián)系。因此，研究人員首先進(jìn)行了全基因組表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)與MECP2同步表達(dá)的基因富集在GABA相關(guān)的信號(hào)通路（圖A）。接下來，設(shè)計(jì)了兩種行為學(xué)范式考察轉(zhuǎn)基因猴的運(yùn)動(dòng)行為和認(rèn)知靈活性（圖B，C），發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因獼猴不僅表現(xiàn)出焦慮相關(guān)的重復(fù)刻板運(yùn)動(dòng)，而且在執(zhí)行反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)的任務(wù)中出現(xiàn)更多的回退式錯(cuò)誤。運(yùn)用腦電圖和功能磁共振成像技術(shù)對(duì)獼猴腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因猴在額頂枕網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的β頻段神經(jīng)活動(dòng)同步性顯著降低，并與刻板運(yùn)動(dòng)增多顯著相關(guān)（圖D）。同時(shí)，轉(zhuǎn)基因猴在前額葉和扣帶回網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強(qiáng)，并且該異常與認(rèn)知靈活性缺陷顯著相關(guān)（圖E）。研究者進(jìn)而根據(jù)磁共振影像的功能網(wǎng)絡(luò)模式對(duì)1112名自閉癥患者和正常對(duì)照進(jìn)行亞型分組，發(fā)現(xiàn)其中一組49名自閉癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)異常與轉(zhuǎn)基因猴在前額葉、顳葉等腦區(qū)顯著相似（圖F）。這些新發(fā)現(xiàn)不僅揭示了MECP2過表達(dá)猴模型的神經(jīng)環(huán)路異常，而且首次證明了轉(zhuǎn)基因猴模型的環(huán)路致病機(jī)制可以對(duì)應(yīng)到特定的自閉癥亞型人群上，為解構(gòu)自閉癥的臨床異質(zhì)性提供了新的方法途徑。

該研究由王征與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛圣金共同指導(dǎo)，由博士蔡丹超、王志偉，博士研究生薄婷婷、鄢盛堯、劉憶霖在實(shí)驗(yàn)室其他成員的緊密合作下完成，期間得到了腦智卓越中心研究員葉錚、仇子龍和孫強(qiáng)，中科院馬普計(jì)算生物學(xué)研究所研究員王光中，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究員張捷，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王英偉、兒科醫(yī)院徐秀，上海市精神衛(wèi)生中心杜亞松以及中科院昆明動(dòng)物研究所等多家合作單位的科研團(tuán)隊(duì)大力幫助支持。該項(xiàng)目得到科技部、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市和廣東省的資助。

　　圖注:?(A) MECP2基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，其中五個(gè)基因富集于GABA相關(guān)的信號(hào)通道。(B)考察刻板運(yùn)動(dòng)的同伴分離范式。(C)考察認(rèn)知靈活性的反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)。(D)轉(zhuǎn)基因猴的β頻段神經(jīng)活動(dòng)同步性在額頂枕葉網(wǎng)絡(luò)顯著下降。(E)轉(zhuǎn)基因猴的功能連接在前額葉和扣帶回網(wǎng)絡(luò)顯著增加。(F)轉(zhuǎn)基因猴和部分自閉癥患者均顯示出異?；顒?dòng)的腦區(qū)。

來源： 腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心