由凱斯西儲(chǔ)大學(xué)(Case Western Reserve University)醫(yī)學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種潛在的治療佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Perizois-metzbach’s disease，PMD)的方法。它是由基因突變導(dǎo)致的一種致命神經(jīng)疾病，基因突變使機(jī)體無(wú)法正常制造髓鞘，髓鞘是神經(jīng)細(xì)胞周?chē)谋Ｗo(hù)性絕緣體。

利用小鼠模型，研究人員確定并驗(yàn)證了一種新的治療靶點(diǎn)–一種由基因突變引起的有毒蛋白質(zhì)。接下來(lái)，他們成功地使用了一系列名為ASOs(antisense oligonucleotides，反義寡核苷酸)的藥物來(lái)針對(duì)產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)的核糖核酸(RNA)鏈以阻止其產(chǎn)生。這種治療減少了PMD的標(biāo)志性癥狀并延長(zhǎng)了壽命，確立了這種方法的臨床潛力。

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圖片來(lái)源：thedaily.case.edu

通過(guò)演示ASOs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生髓鞘細(xì)胞的有效傳遞，研究人員指出了使用這種方法治療其他髓鞘疾病的前景，這些疾病是由這些細(xì)胞的功能障礙引起的，包括多發(fā)性硬化癥(MS)。他們的研究于7月1日在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

臨床前的結(jié)果是令人影響深刻的。通常在出生幾周死亡的PMD小鼠模型，能夠住治療后擁有正常的壽命，這項(xiàng)研究結(jié)果為PMD的首個(gè)治療方法以及其他髓磷脂疾病的新治療方法的發(fā)展打開(kāi)了大門(mén)。

PMD襲擊年輕人

PMD是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，涉及大腦和脊髓，主要影響男孩。癥狀可出現(xiàn)在嬰兒期早期，并開(kāi)始于眼球抽動(dòng)和頭部異常運(yùn)動(dòng)。隨著時(shí)間的推移，兒童會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉無(wú)力和僵硬、認(rèn)知功能障礙、行走困難以及無(wú)法說(shuō)話等發(fā)育問(wèn)題。這種疾病縮短了預(yù)期壽命，病情最嚴(yán)重的人在兒童時(shí)期就會(huì)死亡。

這種疾病是由一種叫做蛋白脂蛋白1 (proteolipid protein 1，PLP1)的基因錯(cuò)誤引起的。正常情況下，這個(gè)基因會(huì)產(chǎn)生蛋白脂蛋白(PLP)，這是髓磷脂的主要成分，它包裹并隔離神經(jīng)纖維，使電信號(hào)在神經(jīng)系統(tǒng)中得以正常傳輸。但是PLP1基因的缺陷會(huì)產(chǎn)生毒性蛋白，殺死產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞，阻止髓鞘的正常發(fā)育和功能，從而導(dǎo)致PMD患者嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。

PMD影響著世界各地的幾千人。到目前為止，還沒(méi)有任何療法能減輕其癥狀或延長(zhǎng)壽命。

近十年來(lái)，醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)和基因組科學(xué)系教授Paul Tesar和他的團(tuán)隊(duì)一直致力于更好地了解和開(kāi)發(fā)髓鞘疾病的新療法。他們已經(jīng)取得了一系列的成功，他們的治療多發(fā)性硬化癥的髓細(xì)胞再生藥物現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)開(kāi)發(fā)階段。

最新的研究

在目前的實(shí)驗(yàn)室工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制突變的PLP1及其毒性蛋白可以恢復(fù)產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞，產(chǎn)生功能性髓鞘，減輕疾病癥狀并延長(zhǎng)壽命。

在確認(rèn)PLP1是他們的治療靶點(diǎn)后，研究人員進(jìn)行了臨床前治療選擇。他們知道PLP1基因的突變會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的RNA鏈，而RNA鏈又會(huì)產(chǎn)生有毒的PLP蛋白。

因此，他們與Ionis Pharmaceuticals合作，后者是RNA靶向療法的領(lǐng)軍企業(yè)，也是ASOs的先驅(qū)。這些經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的DNA短鏈可以被設(shè)計(jì)成與特定的RNA靶標(biāo)結(jié)合并阻止其蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)。

這正是在他們的研究中所發(fā)生的情況。其結(jié)果是髓磷脂得到了改善，運(yùn)動(dòng)能力得到了提高，壽命得到了實(shí)質(zhì)性的延長(zhǎng)?！盇SOs提供了一個(gè)從源頭切斷致病蛋白質(zhì)的機(jī)會(huì)?！?/div>