小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）成員是一類非囊膜單股正鏈RNA病毒，其中，腸道病毒屬（Enterovirus）含有眾多影響人類健康的病毒成員，會(huì)導(dǎo)致多種人類及哺乳動(dòng)物疾病，如：感冒、手足口病及脊髓灰質(zhì)炎病等?？滤_奇病毒A10（CV-A10）屬于A族腸道病毒，作為引發(fā)手足口病的相關(guān)病原，對全球嬰幼兒的健康具有嚴(yán)重威脅。除在患兒手、足、口處引起紅色皰疹外，CV-A10的感染還可能導(dǎo)致發(fā)熱，皰疹性咽峽炎，嚴(yán)重者甚至引發(fā)病毒性腦膜炎等。

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)多種重要的腸道病毒受體，按其功能可劃分為兩類：其一為幫助病毒吸附在細(xì)胞表面的粘附受體，部分粘附受體可以幫助病毒內(nèi)吞，但不介導(dǎo)病毒變構(gòu)及基因組釋放的過程。其二為脫衣殼受體，與病毒結(jié)合后可以誘導(dǎo)病毒變構(gòu)繼而完成入侵的步驟，釋放遺傳物質(zhì)。2019年，中國科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表文章，揭示了B族腸道病毒通過“雙受體系統(tǒng)”入侵宿主細(xì)胞。最近，含有Kringle結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白1（KRM1）分子被鑒定為以CV-A10為代表的一系列A族腸道病毒入侵細(xì)胞的重要受體，但其作用機(jī)制以及病毒入侵的過程尚不明晰。

研究人員通過生化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CV-A10的成熟病毒粒子與KRM1受體在中性（生理?xiàng)l件）及酸性（內(nèi)吞體條件）環(huán)境下均可高效結(jié)合。隨后利用冷凍電鏡技術(shù)，解析了CV-A10病毒與CV-A10/KRM1復(fù)合物在中性和酸性pH條件下高分辨率電鏡結(jié)構(gòu)；揭示了KRM1與CV-A10病毒結(jié)合的分子模式，KRM1同時(shí)與病毒表面VP1、VP2、VP3產(chǎn)生相互作用，橫跨由VP1蛋白形成的“峽谷”樣結(jié)構(gòu)部位，其中VP2的EF-loop（138-143位氨基酸）可能作為受體識(shí)別的重要靶點(diǎn)。通過對A族腸道病毒衣殼蛋白的序列比對，研究提示依賴KRM1作為受體的A族腸道病毒可能擁有與受體結(jié)合的通用模式。此外，系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)學(xué)研究顯示，KRM1的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)病毒粒子發(fā)生構(gòu)象變化，使得峽谷內(nèi)部維持病毒粒子穩(wěn)定的脂類分子（又稱“口袋因子）釋放，進(jìn)而起始脫殼過程，并且酸性條件能顯著促進(jìn)這一過程。進(jìn)一步通過體外實(shí)驗(yàn)，模擬生理環(huán)境（37℃，晚期內(nèi)吞體酸性pH），證實(shí)KRM1能夠在酸性條件下介導(dǎo)病毒完成脫衣殼。因此，KRM1在CV-A10入侵過程中發(fā)揮了“一石二鳥”的功能，同時(shí)介導(dǎo)病毒“粘附”及“脫衣殼”兩個(gè)過程。

該項(xiàng)工作系統(tǒng)研究了KRM1介導(dǎo)A族腸道病毒入侵的分子機(jī)制，豐富了對于腸道病毒感染過程的理解，也為抗病毒治療提供了關(guān)鍵信息。相關(guān)成果已在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志在線發(fā)表，標(biāo)題為Molecular basis of Coxsackievirus A10 entry using the two-in-one attachment and uncoating receptor KRM1。中科院微生物所博士研究生崔櫻子為論文第一作者。

本研究得到了國家科技重大專項(xiàng)等的支持。

CV-A10病毒與受體KRM1在中性及酸性條件下的復(fù)合物結(jié)構(gòu)

依賴KRM1為受體的A族腸道病毒入侵機(jī)制

來源： 微生物研究所