昆明動(dòng)物研究所: 解析環(huán)形RNAs在腦衰老過(guò)程中的生物學(xué)作用
大腦衰老的生物學(xué)機(jī)理十分復(fù)雜，受到遺傳、年齡和環(huán)境等多個(gè)因素的調(diào)控和影響，其中隨年齡和環(huán)境等因素而變化的表觀遺傳調(diào)控被認(rèn)為是重要的調(diào)控環(huán)節(jié)之一。基因組中大約90%的DNA都具有轉(zhuǎn)錄活性，但其中僅有1.5%的基因能夠編碼蛋白質(zhì)，環(huán)狀非編碼RNAs（circRNAs）屬于不具有編碼功能的非編碼RNAs范疇。近年來(lái)，越來(lái)越多研究揭示，circRNAs介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控在機(jī)體的諸多生命過(guò)程和許多疾病，特別是衰老相關(guān)的慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)circRNAs在哺乳動(dòng)物腦內(nèi)神經(jīng)元中呈現(xiàn)非常豐富的表達(dá)和動(dòng)態(tài)變化，但其在腦內(nèi)的功能——特別是在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物大腦發(fā)育和衰老過(guò)程中的表達(dá)變化和潛在的生物學(xué)功能仍屬未知。
近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所/北京大學(xué)研究員李家立團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事腦衰老生物學(xué)機(jī)制研究。在先前工作中，研究人員通過(guò)生物信息學(xué)和RNA原位雜交檢技術(shù)，檢測(cè)分析了獼猴衰老過(guò)程中不同腦區(qū)circRNAs動(dòng)態(tài)表達(dá)變化的特征。研究發(fā)現(xiàn)，腦特異性circRNAs呈現(xiàn)出高度的區(qū)域、性別和年齡表達(dá)差異性。circRNAs和mRNAs之間存在多重的正相關(guān)和負(fù)相關(guān)調(diào)控關(guān)系。生物學(xué)功能計(jì)算模擬演示結(jié)果表明，circRNAs和mRNAs之間表達(dá)變化相關(guān)性可能對(duì)衰老過(guò)程中腦結(jié)構(gòu)和功能變化具有重要調(diào)控作用（Cell Discov, 2018, 4:48）。
盡管circRNAs在哺乳動(dòng)物的大腦中具有豐富的表達(dá)，同時(shí)也展現(xiàn)出動(dòng)態(tài)的表達(dá)變化，但是它們是否與大腦衰老的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，目前仍然未知。在上述工作基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，circGRIA1，一個(gè)由興奮性氨基酸受體-AMPA受體亞基Gria1基因衍生的circRNA亞型，在雄性獼猴腦內(nèi)多個(gè)腦區(qū)呈現(xiàn)顯著的增齡性表達(dá)升高，而且與Gria1 mRNA表達(dá)水平有明顯的負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，circGRIA1除了少部分表達(dá)分布在神經(jīng)元胞漿和突觸附近外，其主要分布在神經(jīng)元的細(xì)胞核中，并發(fā)現(xiàn)其能夠與Gria1基因啟動(dòng)子區(qū)域有相互作用，通過(guò)順式作用調(diào)控Gria1 mRNA表達(dá)。體外和體內(nèi)操縱circGRIA1表達(dá)能夠負(fù)性調(diào)節(jié)Gria1 mRNA和蛋白質(zhì)水平，敲低circGRIA1可顯著改善老年雄性獼猴海馬神經(jīng)元的突觸可塑性及突觸再生。上述研究結(jié)果揭示了腦內(nèi)特異性circRNAs動(dòng)態(tài)表達(dá)和生物學(xué)作用參與了大腦衰老過(guò)程。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和理解靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物復(fù)雜的大腦結(jié)構(gòu)和功能，尋找參與腦衰老進(jìn)程的調(diào)控因子提供了新證據(jù)，為探索衰老相關(guān)神經(jīng)疾病的機(jī)理和干預(yù)措施提供了參考。
相關(guān)成果以CircGRIA1 shows an age-related increase in male macaque brain and regulates synaptic plasticity and synaptogenesis為題發(fā)表在Nature Communications上。昆明動(dòng)物所博士研究生徐開(kāi)宇、實(shí)驗(yàn)師張瑩和北京大學(xué)博士研究生熊婉迪為論文共同第一作者，李家立為論文通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委和科學(xué)技術(shù)部等資助。
昆明動(dòng)物所解析環(huán)形RNAs在腦衰老過(guò)程中的生物學(xué)作用
來(lái)源： 昆明動(dòng)物研究所
