在當(dāng)今世界范圍內(nèi)，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都排在女性常見惡性腫瘤的第4位。宮頸癌是中國最常見的婦科惡性腫瘤，每年大約有10萬例的新發(fā)病例，嚴(yán)重威脅廣大婦女的身體健康，近年來宮頸癌發(fā)病趨向年輕化，并且發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。
2003-2010年全國宮頸癌發(fā)病率
從臨床治療方面來講，宮頸癌早期可開展手術(shù)、放療等，約90%的患者5年生存率可達(dá)90%。而10%的早期患者以及28%-64%中晚期患者，最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；成為當(dāng)下宮頸癌研究領(lǐng)域的棘手問題，一線化療如紫杉醇聯(lián)合卡鉑/順鉑+貝伐珠單抗方案治療后，其中位總生存期約13個月。當(dāng)患者病情再次惡化進(jìn)展，再次治療的療效更差。目前，二線治療包括貝伐珠單抗、拓?fù)涮婵档?，單藥有效率僅15-20%，疾病控制2-5個月后再次惡化或復(fù)發(fā)。因此，如何提高晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌的治療效果一直是國內(nèi)外研究的重點難點。
近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心婦科黃欣、藍(lán)春燕團(tuán)隊最新宮頸癌研究成果發(fā)表于國際頂級科學(xué)雜志《Journal of clinical oncology》（JCO，2019年影響因子：32.956，原文鏈接請見文末閱讀原文）。這也是黃欣、藍(lán)春燕團(tuán)隊在國際婦科腫瘤學(xué)舞臺上再度發(fā)出中腫好聲音，為晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌提出了最新免疫靶向治療方案。
免疫治療是繼手術(shù)、放療和化療之后國際公認(rèn)的腫瘤最新治療方法。它通過關(guān)鍵的靶點，重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到最終抑制、殺滅腫瘤的目的。目前臨床應(yīng)用最多、療效最確切的就是免疫檢查點抑制劑，包括PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗等。特別是PD-1單抗免疫治療已在多個實體瘤種中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，正逐漸成為未來腫瘤治療的一個新選擇。
免疫治療在宮頸癌中也有應(yīng)用。早在2018年，美國食品和藥品管理局（FDA）就已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-1抑制劑派姆單抗用于PD-L1陽性的晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌的二線治療。但綜合研究結(jié)果報道，單獨應(yīng)用PD-1單抗免疫治療，在晚期復(fù)發(fā)宮頸癌客觀緩解率僅為12.2%-17%，臨床療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到廣大病友和醫(yī)生的要求，亟需尋找新的免疫治療新方案，這也是國內(nèi)外腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點內(nèi)容。本文研究者敏銳發(fā)現(xiàn)，口服小分子抗血管生成新藥Apatinib對多種腫瘤有效，并且基礎(chǔ)研究和臨床試驗數(shù)據(jù)表明該藥與PD-1單抗有協(xié)同作用。因此，聯(lián)合應(yīng)用Apatinib和PD-1單抗是可行有效的研究方向。
基于此，針對晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌患者的難治性問題，黃欣、藍(lán)春燕團(tuán)隊于2019年1月啟動了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌多中心II期臨床研究。本項研究旨在評估免疫靶向聯(lián)合治療二線以上晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的療效及安全性，力求提高晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌患者的遠(yuǎn)期療效。
國際認(rèn)可：中國原創(chuàng)的突破性研究結(jié)果
該研究一共納入45名患者，患者每2周接受一次200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合每日一次250 mg阿帕替尼治療。其結(jié)果顯示，對于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者，客觀緩解率為55.6%，完全緩解率為4.4%，部分緩解率為51.1%，疾病控制率為82.2%。觀察到中位無進(jìn)展生存期為8.8個月。對于一旦起效的患者，療效持久，中位的緩解持續(xù)時間未達(dá)到。療效振奮人心，令人鼓舞！
同時，團(tuán)隊也對用藥安全性進(jìn)行了評估。治療相關(guān)的不良反應(yīng)以及免疫相關(guān)的不良反應(yīng)較輕，患者容易耐受，且大部分不良反應(yīng)可控可自行緩解，從而保障了患者有機(jī)會繼續(xù)接受后續(xù)PD-1的治療。
由此得出，兩種藥物的聯(lián)合治療在晚期宮頸癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。
意外驚喜：本研究提示
PD-L1陰性患者治療也有效！
根據(jù)2020NCCN指南，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的二線治療中，推薦首選帕姆單抗單藥僅用于PD-L1陽性或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷的患者。而本研究探究了在PD-L1表達(dá)陽性和陰性的患者，其聯(lián)合治療療效是否有所差異。結(jié)果表明PD-L1陽性患者和PD-L1陰性患者治療緩解率分別為69%和50%，PD-L1陽性患者的中位無進(jìn)展生存期較PD-L1陰性患者明顯延長。專家團(tuán)隊驚喜地發(fā)現(xiàn)，在10例PD-L1陰性患者中，亦有50%的患者治療有效。這表明免疫靶向聯(lián)合治療是相當(dāng)有效的治療手段，可望為PD-L1陰性患者帶來福音。
中腫黃欣、藍(lán)春燕團(tuán)隊長期從事各種婦科腫瘤的臨床診療工作，在婦科惡性腫瘤的手術(shù)治療、化療、靶向治療等方面有很高造詣。團(tuán)隊在2018年針對復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌使用阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的組合方案的臨床研究成果，成功發(fā)表在另一國際腫瘤界頂級雜志《Lancet Oncology》（柳葉刀·腫瘤）。
黃欣、藍(lán)春燕團(tuán)隊的突破性研究成果，在國際上首次證明卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼是治療復(fù)發(fā)難治宮頸癌的有效、安全、去化療方案，臨床結(jié)果令人鼓舞。早在2020年3月，本臨床研究的初步報道就入選了婦瘤界最負(fù)盛名的美國婦科腫瘤學(xué)術(shù)年會（SGO）的口頭報告，2020年10月15日最終結(jié)果將發(fā)表在國際權(quán)威雜志《Journal of clinical oncology》（JCO，IF：32.956），充分體現(xiàn)國際同行對本研究的高度認(rèn)可；同時，也開創(chuàng)了PD-1單抗聯(lián)合口服抗血管小分子藥物治療晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌的先河，為中國婦科腫瘤領(lǐng)域贏得了極高的榮譽(yù)，為改變晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌的治療現(xiàn)狀提供了有力的證據(jù)，具有非常重要臨床現(xiàn)實指導(dǎo)意義。（黃欣主任醫(yī)師為文章通訊作者，藍(lán)春燕副主任醫(yī)師為文章第一作者，沈靜嫻副主任醫(yī)師、王寅主治醫(yī)師、李俊東主任醫(yī)師、劉志民住院醫(yī)師為共同第一作者，熊櫻主任醫(yī)師為共同通訊作者。）
來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心
