斯坦福團(tuán)隊(duì)改良慶大霉素方法，患者可免遭耳聾副作用困擾

4年前發(fā)布在 7X24h 資訊

慶大霉素是一種有效的氨基糖苷類抗生素，通過干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用，它由中國(guó)獨(dú)立自主研制成功，不僅應(yīng)用范圍非常廣，而且也是為數(shù)不多高效又價(jià)格低廉的抗生素。

據(jù) ScienceDaily 介紹：“慶大霉素在美國(guó)的醫(yī)院中用于治療各種細(xì)菌感染，包括新生兒和其他易感患者（如囊性纖維化患者）的感染。它在發(fā)展中國(guó)家很流行，因?yàn)樗雀咝в直阋恕Ｈ欢芯咳藛T估計(jì)，接受這種藥物治療的患者中，多達(dá) 20％會(huì)經(jīng)歷某種程度的不可逆性聽力損失?！?/p>

但是，它的使用受限于嚴(yán)重的耳毒性副作用。而慶大霉素應(yīng)用于治療的需求越來越多，因此科學(xué)家一直在努力克服相關(guān)副作用。

近日，斯坦福大學(xué)耳鼻喉科教授 Alan Cheng 與 Anthony Ricci 和 Mary O’Sullivan 等研究人員共同致力于改良慶大霉素方法，使其在治療疾病的同時(shí)不被耳聾這一嚴(yán)重副作用困擾，相關(guān)論文發(fā)布在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）上，論文標(biāo)題為《慶大霉素 C 亞型的抗菌作用與耳毒性作用的分離》（Dissociating antibacterial from ototoxic effects of gentamicin C-subtypes）。

斯坦福團(tuán)隊(duì)改良慶大霉素方法，患者可免遭耳聾副作用困擾-肽度TIMEDOO

圖 | 論文（來源：PNAS）

慶大霉素其實(shí)是復(fù)合物，由五個(gè)結(jié)構(gòu)上不同的 C 亞型（C1，C1a，C2，C2a，C2b）和<10% 雜質(zhì)組成。而本次的“研究難點(diǎn)是難以化學(xué)分離復(fù)合物各個(gè)部分”，Alan Cheng 說，“我們建立了純化慶大霉素 C 亞型的方法，這一重大發(fā)現(xiàn)可以優(yōu)化慶大霉素配方，降低耳聾性副作用?！?/p>

圖 | 慶大霉素五種結(jié)構(gòu)上不同的 C 亞型（來源：PNAS）

“我們有一個(gè)開創(chuàng)性的想法”，斯坦福大學(xué)教授 Anthony Ricci 說，“由于耳毒性和抗菌活性與 C 亞型不直接相關(guān)，我們推測(cè)，在不改變抗菌活性的情況下，可以用較少的耳毒性成分重組醫(yī)院慶大霉素?！?/p>

圖 | 醫(yī)院慶大霉素成分具有不同程度的耳毒性（來源：PNAS）

研究人員用體外損傷模型得到了慶大霉素不同 C 亞型的耳毒性，發(fā)現(xiàn) C2b 耳毒性最小，雜質(zhì)西索米星（sisomicin）耳毒性最大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過了顯著性檢驗(yàn)，證明了假設(shè)的合理性。Ricci 假設(shè)，“沒有雜質(zhì)的慶大霉素復(fù)合物可能有較少耳毒性，并且不改變抗菌活性。”

圖 | 慶大霉素亞型的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系：耳毒性和抗菌活性（來源：PNAS）

C 亞型在耳毒性方面存在差異，但在抗菌性廣度或效力方面差異很小，因此研究人員推測(cè)可以重新配制慶大霉素復(fù)合物以最大程度地降低耳毒性并保持抗菌作用。

基于此，研究人員準(zhǔn)備了一種復(fù)合物作為參考，由完全無雜質(zhì)的 C 亞型組成（復(fù)合物 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，去除雜質(zhì)對(duì)抗菌活性幾乎沒有影響，結(jié)合之前的研究結(jié)論，去除雜質(zhì)可以很好平衡耳毒性與抗菌活性之間的關(guān)系。