免疫佐劑（adjuvant）增強(qiáng)機(jī)體對抗原的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫保護(hù)和更久的免疫記憶，顯著提升疫苗效果。佐劑還可減少抗原用量，對老年人及兒童等免疫力低下人群意義重大。自1926年英國免疫學(xué)家Alexander Glenny發(fā)現(xiàn)鋁佐劑以來，目前仍然是人用疫苗中唯一廣泛使用的佐劑。然而，鋁佐劑不能激活細(xì)胞免疫，所以抗病毒和抗腫瘤的效果非常有限。而病毒感染和腫瘤是現(xiàn)代人類健康面臨的最大威脅。隨著天然免疫研究的飛速發(fā)展，新的佐劑進(jìn)入研發(fā)階段。其中由于cGAS-STING通路在體內(nèi)各種細(xì)胞中可被激活并產(chǎn)生I-型干擾素，該通路激活劑的佐劑研發(fā)最為矚目。2018年，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生科院/北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心蔣爭凡教授課題組發(fā)現(xiàn)病毒感染后細(xì)胞器中釋放的錳離子（Mn²⁺）對抵抗DNA病毒非常重要，并可很強(qiáng)促進(jìn)cGAS-STING的激活。2020年，蔣爭凡實驗室與北大生科院的蘇曉東課題組合作，進(jìn)一步證明Mn²⁺是細(xì)胞內(nèi)的第二種cGAS激動劑，Mn²⁺激活的cGAS催化效率更高。他們與解放軍總醫(yī)院韓為東教授團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)Mn²⁺和PD-1抗體聯(lián)合使用的“錳免療法”通過促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞活化，顯著增強(qiáng)PD-1抗體的腫瘤治療效果。類似Mn²⁺通過激活cGAS-STING通路促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞活化的腫瘤療法也被國內(nèi)外多個實驗室所發(fā)現(xiàn)或證實。這些結(jié)果都強(qiáng)烈提示Mn²⁺或者制劑可能具有免疫佐劑，尤其是細(xì)胞免疫佐劑的效果。

2021年3月26日，蔣爭凡實驗室在國際著名免疫學(xué)學(xué)術(shù)期刊Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表了最新研究成果，報道了一種既是免疫激活劑，又是遞送系統(tǒng)的納米錳佐劑（MnJ）。該創(chuàng)新性佐劑既能高效激活細(xì)胞免疫并促進(jìn)體液免疫，也能激活黏膜免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)分泌型IgA產(chǎn)生，用作黏膜免疫佐劑。錳佐劑對幾乎所測試的所有種類抗原都有效，能顯著提高滅活疫苗的效果，甚至可以將滅活病毒的濃度減少到1/100還能達(dá)到完全保護(hù)的效果。對于易突變的病毒，免疫單聯(lián)疫苗也能達(dá)到交叉保護(hù)的效果。錳佐劑制備的腫瘤疫苗能顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)瘤內(nèi)活化的NK細(xì)胞和CD8⁺T細(xì)胞的浸潤。與其它常用佐劑相比，錳佐劑表現(xiàn)出更為顯著的佐劑效果，其可能的分子基礎(chǔ)是錳離子不僅誘導(dǎo)β干擾素的產(chǎn)生（如LPS只誘導(dǎo)β干擾素），而且大量誘導(dǎo)各種a干擾素，這些額外產(chǎn)生的a干擾素可能以目前還不清楚的機(jī)制超強(qiáng)促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞的成熟、分化及對抗原的遞呈（如圖所示）。目前為止，錳佐劑的優(yōu)異性能已被國內(nèi)十幾個實驗室和抗體生產(chǎn)廠家所證實。

目前各種各樣的動物疫情（禽流感、非洲豬瘟等）和新冠疫情都亟需疫苗研發(fā)，對于滅活病毒和亞單位疫苗，佐劑的作用必不可少。更為重要的是，機(jī)體要消滅病毒感染細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞，必需激活細(xì)胞免疫。人用疫苗中的鋁佐劑抗病毒和抗腫瘤的效果非常有限；而動物疫苗中常用的白油佐劑存在著生物兼容性差、毒副作用較強(qiáng)的問題。因此，有效激活細(xì)胞免疫的佐劑一直是一個世界性的難題。此外，我國使用的佐劑絕大多數(shù)依賴進(jìn)口，屬于“卡脖子”產(chǎn)品。錳佐劑可以很好填補(bǔ)現(xiàn)有佐劑的不足或空白，是鋁佐劑發(fā)現(xiàn)并使用95年后第二個以金屬元素為基礎(chǔ)的佐劑。錳作為一種生物必需的微量元素相比于無法被人體吸收和代謝的鋁元素，有更高的生物安全性和相容性。不僅如此，錳佐劑具備遠(yuǎn)超鋁佐劑的免疫活化功能，因此具有巨大的臨床開發(fā)潛力與價值，可用于抗體制備、疫苗研發(fā)和腫瘤治療，并有望解決我國在免疫佐劑方面的“卡脖子”難題。

生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)的張睿、王晨光和管玉坤三位博士為論文的共同第一作者，蔣爭凡為通訊作者。國家納米科學(xué)中心徐靜副研究員、北大城市與環(huán)境學(xué)院萬祎研究員和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈鑫明教授參與了本項目的研究。本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點基礎(chǔ)研究項目、北京大學(xué)“細(xì)胞增殖與分化”教育部重點實驗室及“北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心”的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-021-00669-w

來源：北京大學(xué)