胰腺癌是所有實(shí)體瘤中，致死率最高的癌癥類型之一，目前原發(fā)性胰腺癌患者的5年生存率只有7.5%左右，這讓它也得到了“癌癥之王”的稱號(hào)。胰腺癌患者生存率低的一個(gè)原因是大多數(shù)患者在癌癥早期沒有癥狀，導(dǎo)致確診時(shí)疾病已經(jīng)處于晚期。另一個(gè)重要原因是胰腺癌對(duì)大多數(shù)治療方法都具有很強(qiáng)的耐藥性，因此，開發(fā)創(chuàng)新治療手段刻不容緩。

胰腺癌的一個(gè)重要特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞中積累了兩種在所有癌癥類型中最為常見的致癌基因突變。它們是KRAS基因突變和TP53基因突變，分別出現(xiàn)在95%和70%的胰腺癌中。日前，美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）的研究團(tuán)隊(duì)在Cancer Discovery上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，TP53基因變異和KRAS致癌突變之間的相互作用，能夠激發(fā)廣泛的信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)胰腺癌轉(zhuǎn)移。這一團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，一種名為CREB1的蛋白是介導(dǎo)KRAS與p53突變體之間相互作用的關(guān)鍵。研究人員表示，這為開發(fā)治療胰腺癌的療法提供了一個(gè)新的策略。

KRAS和p53蛋白是兩個(gè)“臭名昭著”的“不可成藥”靶點(diǎn)，雖然在這兩個(gè)蛋白上的突變?cè)诎┌Y患者中最為常見，但是傳統(tǒng)的小分子藥物很難有效靶向KRAS或p53，直到最近幾年，針對(duì)KRAS G12C 突變體的靶向療法開發(fā)才獲得突破，然而KRAS G12C突變?cè)谝认侔┲兄徽?%，因此胰腺癌患者獲益有限。目前仍然缺乏靶向p53的有效手段，MD安德森癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)想要找到KRAS和p53介導(dǎo)的信號(hào)通路中的共同靶點(diǎn)，開發(fā)更為有效的胰腺癌療法。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種小鼠模型，在胰腺癌腫瘤細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)致癌KRAS突變體和p53突變體，同時(shí)并不改變腫瘤周圍的微環(huán)境。在這一模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與p53缺失的小鼠相比，攜帶雙重突變體的小鼠的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目提高了一倍，這意味著兩種突變蛋白之間的相互作用顯著提高了腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變體能夠激活稱為CREB1的轉(zhuǎn)錄因子，而它能夠直接與突變p53相互作用，導(dǎo)致上百種基因表達(dá)的異常。其中促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄因子FOXA1的表達(dá)上調(diào)會(huì)激活Wnt/β連環(huán)蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

發(fā)現(xiàn)CREB1是KRAS和p53突變體之間相互作用的關(guān)鍵因子之后，研究人員用靶向CREB1的小分子藥物抑制它的活性，在小鼠模型中，這導(dǎo)致FOXA1，β連環(huán)蛋白和相關(guān)靶點(diǎn)基因表達(dá)水平的降低，同時(shí)減少了腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)意味著靶向CREB1可能成為在胰腺癌中阻斷KRAS和p53突變體導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移的有效策略。

參考資料：

[1] Mutant KRAS and p53 cooperate to drive pancreatic cancer metastasis. Retrieved April 20, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uotm-mka040721.php

[2] AACR: MD Anderson team uncovers new target for blocking mutant KRAS and p53 in pancreatic cancer. Retrieved April 20, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic

[3] Kim et al., (2021). Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228

來源：藥明康德