8月9日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員譚敏佳和研究員黃敏團隊合作，在Molecular Cell上在線發(fā)表了題為A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies的研究論文。該研究揭示出KRAS突變腫瘤的分子分型和精準(zhǔn)治療新策略。

　　KRAS是人類惡性腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，是肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等高死亡率腫瘤的重要癌驅(qū)動基因。KRAS突變腫瘤的治療在腫瘤研究領(lǐng)域備受關(guān)注，然而，由于KRAS蛋白自身的難靶向性和下游信號通路的復(fù)雜代償及反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)，針對KRAS突變腫瘤的精準(zhǔn)治療面臨較大挑戰(zhàn)。KRAS突變通過持續(xù)激活細胞內(nèi)的大量磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。在KRAS突變的基因背景下，全景描繪腫瘤的蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾信號通路，有望帶來KRAS突變腫瘤的分子分型的研究突破，并指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)治療新策略。

　　基于上述研究策略，該研究對不同組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞進行了系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化修飾組學(xué)解析。通過整合基因組-蛋白質(zhì)組-磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，研究人員將KRAS突變細胞分為三個具有不同生物學(xué)特征的亞型，并進一步實現(xiàn)了對大規(guī)模臨床腫瘤樣本的分子分型，證實了分子分型與KRAS突變腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)，具有顯著的臨床意義。

　　在精準(zhǔn)分型的基礎(chǔ)上，研究深入探索了KRAS突變腫瘤的潛在治療靶標(biāo)、治療藥物及藥效生物標(biāo)志物。特別地，該工作通過蛋白磷酸化組學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)的整合分析，首次提出基于“信號通路互補策略”的聯(lián)合用藥預(yù)測方法，據(jù)此發(fā)現(xiàn)了一系列潛在的具有協(xié)同抗腫瘤作用的藥物聯(lián)用組合。研究人員進一步結(jié)合貼近臨床的腫瘤研究模型，通過大量體內(nèi)外研究，證實了聯(lián)合抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能協(xié)同治療KRAS突變腫瘤，尤其對惡性程度最高的腫瘤亞型效果顯著。

　　該研究突破了當(dāng)前分子分型研究主要依賴于基因組的研究局限，揭示出KRAS突變腫瘤在蛋白質(zhì)組和磷酸化組層面的分子特征，發(fā)現(xiàn)了亞型特異性的精準(zhǔn)治療新策略，為深入理解KRAS突變腫瘤的異質(zhì)性、實現(xiàn)精準(zhǔn)治療提出了創(chuàng)新性思路。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會創(chuàng)新研究群體、重大研究計劃，中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項，科技部中國人類蛋白質(zhì)組學(xué)計劃草圖項目等的資助。

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