團(tuán)隊(duì)成員正在使用等離子體浸沒離子注入設(shè)備。? 中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院供圖

團(tuán)隊(duì)成員合影。?? 中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院供圖

骨缺損是臨床常見病癥。一般而言，分為病理過程造成的骨缺損和人為因素所致的骨缺損。由于骨缺損的存在，常造成骨不連接，延遲愈合或不愈合，及局部的功能障礙。

而假體植入手術(shù)是治療大段骨缺損的首選辦法。

目前，植入人體內(nèi)的人工材料主要包括金屬、無機(jī)非金屬和有機(jī)高分子材料三大類，而對(duì)應(yīng)于骨科植入材料則具體為鈦合金（金屬）、羥基磷灰石（無機(jī)非金屬）、聚醚醚酮（高分子）等。

由于是人工合成的材料，與天然的骨組織成分不能完全一致，因此所有這些材料植入人體內(nèi)都會(huì)不同程度地產(chǎn)生異物反應(yīng)，這是人體免疫系統(tǒng)的一種自我保護(hù)作用。

近日，來自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的研究人員在植入物表面構(gòu)建了具有免疫—成骨時(shí)序調(diào)控功能的可降解涂層，匹配術(shù)后的不同階段以促進(jìn)植入體與周圍骨組織之間建立穩(wěn)固整合。該研究成果在線發(fā)表于The Innovation。

“自上而下”的修飾策略

采用人工植入材料進(jìn)行骨缺損修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的、受多重生理因素影響的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，包括早期炎癥反應(yīng)和后續(xù)成骨修復(fù)這兩個(gè)相互關(guān)聯(lián)的階段。與此同時(shí)，隨著研究的日益深入，越來越多研究人員意識(shí)到免疫調(diào)控對(duì)骨缺損修復(fù)過程的重要性。

然而，早期免疫調(diào)控所需要的材料表面性質(zhì)與后續(xù)成骨修復(fù)所需要的材料表面性質(zhì)并不完全相同。“為此，我們從中獲得啟發(fā)，希望在骨科植入材料表面構(gòu)建一個(gè)能夠在生理環(huán)境中緩慢降解的梯度功能涂層，進(jìn)而通過降解過程中功能組分的先后釋放來實(shí)現(xiàn)‘免疫—成骨時(shí)序調(diào)控’功能?！敝袊茖W(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員王懷雨告訴《中國科學(xué)報(bào)》。

為匹配骨組織再生修復(fù)過程中的兩個(gè)關(guān)鍵階段，研究團(tuán)隊(duì)采取“自上而下”的修飾策略。首先選用骨科植入常用的醫(yī)用高分子材料聚醚醚酮（PEEK）為基材，以可控降解的聚三亞甲基碳酸酯（PTMC）為涂層材料負(fù)載具有促成骨功能的地塞米松（DEX）；之后基于特色的等離子體浸沒離子注入（PIII）技術(shù)在涂層表面接枝具有炎癥調(diào)控功能的細(xì)胞因子IL-10。

制得樣品后，再對(duì)PEEK表面復(fù)合涂層中的DEX和IL-10的釋放時(shí)間順序進(jìn)行研究。結(jié)果表明：涂層表面接枝的細(xì)胞因子IL-10能夠在7天內(nèi)完全釋放，而負(fù)載于涂層內(nèi)部的DEX的釋放周期達(dá)到了30天左右。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)這種隨時(shí)間順序先后釋放兩種不同功能組分的方式能夠更好地匹配植入物在體內(nèi)的早期炎癥反應(yīng)以及后續(xù)的成骨修復(fù)過程。

為了驗(yàn)證了“免疫—成骨時(shí)序調(diào)控”策略的有效性，研究團(tuán)隊(duì)分別進(jìn)行了體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)，結(jié)果進(jìn)一步佐證了復(fù)合功能新涂層的免疫—成骨調(diào)控作用能夠更好地匹配骨缺損修復(fù)的時(shí)序過程。

傳統(tǒng)材料換“新裝”

其實(shí)，骨科植入材料在國外同樣屬于比較熱門的研究方向，但大多數(shù)研究均聚焦于組織工程支架（3D打印，靜電紡絲等）這一方面。

然而對(duì)于大段骨缺損修復(fù)來說，植入材料的力學(xué)性能具有較高要求，一般的骨組織工程支架往往難以滿足。

因此，研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于具有優(yōu)異力學(xué)性能并且已經(jīng)應(yīng)用于臨床的傳統(tǒng)骨科植入材料（醫(yī)用鈦合金、聚醚醚酮等）進(jìn)行表面功能修飾，在保留植入材料本身優(yōu)異力學(xué)性能的同時(shí)賦予其一定的功能，這一策略研發(fā)的新型骨科植入材料將更加接近于實(shí)際應(yīng)用。

作為植入材料表面進(jìn)行“免疫—成骨時(shí)序調(diào)控”的首篇研究，“其意義在于不僅能夠給其他關(guān)于骨科植入材料的研究工作帶來一定的啟發(fā)，綜合考慮植入材料周圍的免疫—成骨級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程，而且在于我們的涂層制備方法較為簡便并且適用于不同材質(zhì)的生物材料，有望為其他生物材料表面功能構(gòu)建方面的研究提供有效借鑒。”提起團(tuán)隊(duì)的成果，王懷雨難掩欣喜。

研究結(jié)果的取得固然令人振奮，但過程中的個(gè)中滋味卻只有親歷者才能體會(huì)。在研究過程中，研究人員也曾遇到很多困難，但最終他們依靠團(tuán)隊(duì)的力量，成功攻堅(jiān)。

“我們?cè)谘芯恐兴x擇的涂層材料為聚三亞甲基碳酸酯，但在后續(xù)進(jìn)行體外模擬降解實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)所制備的涂層在磷酸鹽緩沖液中降解非常緩慢，和其在動(dòng)物體內(nèi)的降解過程不匹配，后來通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，聚三亞甲基碳酸酯涂層的降解需要脂肪酶的參與，我們也進(jìn)而解決了這一問題。”該研究成果的第一作者、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究助理謝靈霞告訴《中國科學(xué)報(bào)》。

再如，在涂層表面接枝細(xì)胞因子IL-10的過程中，王懷雨團(tuán)隊(duì)希望能夠盡可能地避免使用化學(xué)交聯(lián)劑，后來他們基于氣體PIII處理對(duì)涂層表面的“活化”作用，最終得以實(shí)現(xiàn)以linker-free的方式在涂層表面負(fù)載生物分子。

新型骨科植入材料的研究與開發(fā)需要對(duì)骨缺損修復(fù)的免疫—成骨級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程進(jìn)行綜合考慮，為此，基于現(xiàn)有研究，“我們團(tuán)隊(duì)還將進(jìn)一步深入開展骨科植入材料表面‘免疫—成骨時(shí)序調(diào)控’方面的研究，并將應(yīng)用場景進(jìn)一步地具體化，例如針對(duì)骨質(zhì)疏松患者的骨代謝失衡、新骨生成能力弱等問題來展開梯度功能涂層的設(shè)計(jì)與構(gòu)建?！蓖鯌延曜詈蟊硎尽?/p>

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100148

來源：中國科學(xué)報(bào)