2021年9月18日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院心血管研究所鄭樂(lè)民教授團(tuán)隊(duì)在European Heart Journal在線發(fā)表了題為“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究論文，首次報(bào)道琥珀酸（succinate）可以作為急性主動(dòng)脈夾層（Acute Aortic dissection，AAD）診斷的新型生物標(biāo)志物，血漿中高濃度琥珀酸加重小鼠AAD的進(jìn)展，抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH軸，有效抑制琥珀酸積累，緩解AAD的進(jìn)展，為AAD的治療提供新的靶點(diǎn)。

該研究通過(guò)非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在AAD患者血漿中琥珀酸水平明顯升高，并且進(jìn)一步在獨(dú)立的AAD患者以及健康對(duì)照人群（validation cohort）中通過(guò)靶向代謝組學(xué)確認(rèn)琥珀酸的水平明顯升高；同時(shí)結(jié)合臨床資料分析，證明琥珀酸可以作為診斷AAD的新型生物標(biāo)志物。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確認(rèn)血漿中高濃度的琥珀酸是否參與到AAD的進(jìn)展過(guò)程中，于是在動(dòng)物水平上進(jìn)行了驗(yàn)證。研究者在小鼠飲用水中添加1.5%的琥珀酸，明顯加重分別由Ang II/BAPN、Ang II以及BAPN誘導(dǎo)的AAD。琥珀酸干預(yù)組小鼠表現(xiàn)為其死亡率增加、發(fā)病率上升、血管擴(kuò)張、血管壁炎癥水平升高等。

研究團(tuán)隊(duì)探究減少巨噬細(xì)胞琥珀酸的含量與釋放是否可以抑制AAD的發(fā)生發(fā)展。α-酮戊二酸脫氫酶（OGDH）是三羧酸循環(huán)的限速酶，通過(guò)對(duì)α-酮戊二酸的脫羧作用，調(diào)控琥珀酸的生成。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)分析并且結(jié)合ChIP等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控OGDH表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子CREB，敲低CREB可以減少巨噬細(xì)胞中OGDH的表達(dá)，并且降低巨噬細(xì)胞的炎癥因子的分泌。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了p38α調(diào)控CREB的磷酸化從而增加OGDH的表達(dá)以及琥珀酸的積累，敲除p38α可以明顯降低CREB的磷酸化水平，并且抑制巨噬細(xì)胞中OGDH的表達(dá)，琥珀酸含量下降，炎癥因子表達(dá)減少。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)髓系特異性敲除p38α可以減輕小鼠AAD的進(jìn)展，降低AAD的發(fā)病率、緩解血管擴(kuò)張、降低血管炎癥等。最后研究團(tuán)隊(duì)還在p38α髓系特異性敲除小鼠中使用琥珀酸干預(yù)，結(jié)果表明琥珀酸干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)由p38α敲除引起的AAD的減輕。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院心血管研究所八年制博士生崔宏圖（北京市優(yōu)秀畢業(yè)生&北京大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)生）和華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院博士生陳楊輝為文章的共同第一作者，鄭樂(lè)民與武漢同濟(jì)醫(yī)院汪道文教授為通訊作者。

鄭樂(lè)民長(zhǎng)期從事心血管代謝領(lǐng)域的研究，擔(dān)任分子心血管教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任助理、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院心血管研究所副所長(zhǎng)。

來(lái)源：北京大學(xué)