近日，《自然—通訊》在線發(fā)表了武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院最新研究成果《結(jié)直腸癌的全基因組圖譜分析鑒定了致癌的超級(jí)增強(qiáng)子PHF19和TBC1D16》。

該研究提供了結(jié)直腸癌臨床組織的全面的活性增強(qiáng)子圖譜，通過實(shí)驗(yàn)鑒定出10多個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子在結(jié)直腸癌中的作用，發(fā)現(xiàn)調(diào)控PHF19和TBC1D16的超級(jí)增強(qiáng)子是致癌的超級(jí)增強(qiáng)子，揭示KLF3是一個(gè)新的結(jié)直腸癌的致癌轉(zhuǎn)錄因子，為結(jié)直腸癌的研究提供了重要的表觀基因組數(shù)據(jù)和新的關(guān)鍵調(diào)控因子。

結(jié)直腸癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。目前關(guān)于結(jié)直腸癌的多組學(xué)研究廣泛集中在基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，而結(jié)直腸癌患者組織中的表觀遺傳組學(xué)狀態(tài)仍缺少關(guān)鍵數(shù)據(jù)。表觀遺傳組學(xué)的研究成果揭示了基因組上增強(qiáng)子的新特征，為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和相關(guān)疾病的研究提供了新思路?；蚪M上的增強(qiáng)子序列多位于非編碼區(qū)，是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要元件。最近的一些研究表明，增強(qiáng)子活性增強(qiáng)是多種癌癥的共同特征之一，可能作為癌癥診斷和治療的新靶點(diǎn)。因此揭示結(jié)直腸癌臨床樣本的表觀遺傳組特征對(duì)結(jié)直腸癌的研究具有重要意義。

在這項(xiàng)工作中，為了建立一個(gè)全面的結(jié)直腸癌組織的活性增強(qiáng)子圖譜，研究者建立了由73對(duì)結(jié)直腸癌配對(duì)患者組織（來自同一患者的腫瘤和鄰近組織）的研究隊(duì)列，最終獲得了147個(gè)H3K27ac ChIP-Seq、144個(gè)RNA-Seq、147個(gè)全基因組測(cè)序和86個(gè)H3K4me3 ChIP-Seq樣本。通過對(duì)H3K27ac ChIP-Seq的分析，在結(jié)直腸癌病人組織中鑒定出了5590個(gè)獲得的差異增強(qiáng)子位點(diǎn)(gain VELs)和1100個(gè)缺失的差異增強(qiáng)子位點(diǎn)(lost VELs)，334個(gè)獲得的差異超級(jí)增強(qiáng)子位點(diǎn)(gain VSELs)和121個(gè)缺失的差異超級(jí)增強(qiáng)子位點(diǎn)(lost VSELs)。

研究者通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了10個(gè)gain VSELs在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的功能，利用CRISPRi技術(shù)抑制VSELs的活性能顯著抑制臨近靶基因的表達(dá)以及結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移能力，其中抑制超級(jí)增強(qiáng)子PHF19和TBC1D16有效的抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的裸鼠成瘤能力。

研究者還通過基序分析和核心調(diào)控回路分析，預(yù)測(cè)了結(jié)直腸癌中的多個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并通過實(shí)驗(yàn)研究了這些轉(zhuǎn)錄因子的功能，發(fā)現(xiàn)抑制轉(zhuǎn)錄因子KLF3的表達(dá)，有效抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移能力以及裸鼠成瘤能力，證明KLF3是一個(gè)新的促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)錄因子。

據(jù)悉，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生李青藍(lán)、林翔、陳林，武漢大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院碩士生余亞莉?yàn)樵撜撐墓餐谝蛔髡?；武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳旻，武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科教授葉梅為共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26600-5

來源：《自然—通訊》、中國科學(xué)報(bào)