近日生命科學學院鄭曉峰教授課題組在Oncogene期刊發(fā)表了題為“Deubiquitinase OTUB2 exacerbates the progression of colorectal cancer by promoting PKM2 activity and glycolysis”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶OTUB2通過調(diào)控Warburg效應(yīng)通路關(guān)鍵代謝酶PKM2的泛素化修飾來調(diào)控細胞代謝效率，進而促進結(jié)直腸癌的發(fā)展。

Warburg效應(yīng)是腫瘤細胞代謝的標志性特征，腫瘤細胞代謝的異常調(diào)控將顯著影響腫瘤細胞的增殖。不同的蛋白質(zhì)翻譯后修飾通過調(diào)節(jié)糖酵解通路中關(guān)鍵蛋白的翻譯后修飾來影響糖酵解的效率，進而影響腫瘤細胞代謝重編程。研究發(fā)現(xiàn)OTUB2在結(jié)直腸癌（CRC）中高表達，該去泛素化酶通過調(diào)控有氧糖酵解來促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。對其分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，OTUB2能夠與糖酵解通路中關(guān)鍵酶丙酮酸激酶PKM2直接相互作用，通過阻礙PKM2與其泛素E3連接酶Parkin的相互作用來抑制PKM2的泛素化修飾和通過蛋白酶體的降解，進而增強PKM2的活性和糖酵解效率。在葡萄糖饑餓條件下，OTUB2與PKM2的相互作用增強，利于CRC細胞的代謝和生長。OTUB2的缺失能夠抑制葡萄糖的攝取、乳酸的生成以及細胞中ATP的生成，進而抑制CRC細胞的增殖和遷移，增加腫瘤細胞的凋亡和對化療藥物的敏感性。裸鼠成瘤實驗也證明OTUB2的敲除會抑制成瘤。

該研究有助于了解去泛素化酶OTUB2在結(jié)直腸癌病人中高表達的原因，揭示了其通過調(diào)控腫瘤細胞代謝促進腫瘤發(fā)展的分子機制，加深了人們對腫瘤細胞代謝調(diào)控機制的認識。

OTUB2調(diào)控PKM2泛素化修飾進而影響腫瘤細胞代謝的模式圖

北京大學鄭曉峰課題組的博士研究生于書玉為Oncogene文章第一作者，鄭曉峰為文章的通訊作者。北大生科院博士生臧維成和廖禮銘也在該課題中作出了重要貢獻。該研究得到了國家自然科學基金重點項目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院、生命科學學院儀器中心以及鳳凰平臺的大力支持。

來源：北京大學