在多倫多綜合醫(yī)院研究所的案例中，研究人員給了一對肺一個(gè)新的身份。當(dāng)肺部第一次到達(dá)實(shí)驗(yàn)室時(shí)，它們來自具有 A 型血的人，這意味著有一些稱為抗原的微小標(biāo)記物附著在肺組織和血細(xì)胞上。但是當(dāng)肺離開實(shí)驗(yàn)室時(shí)，這些抗原幾乎完全消失了。在短短一小時(shí)內(nèi)，研究人員就有效地將肺轉(zhuǎn)變?yōu)?O 型。

“這絕對是驚人的，”多倫多大學(xué) Cypel 實(shí)驗(yàn)室的研究員本周發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(?Science Translational Medicine ) 上的一篇論文的第一作者王愛周博士說，該論文描述了這種轉(zhuǎn)變。該實(shí)驗(yàn)是讓更多人獲得挽救生命的器官移植的重要一步。美國目前有超過100,000 人在等待器官，但最需要幫助的人往往因?yàn)橐粋€(gè)大問題而無法獲得幫助：他們的血型與可用的器官不匹配。

第一作者王愛周博士，通訊作者 Marcelo Cypel 博士

王愛周博士在該論文的主要作者 Marcelo Cypel 運(yùn)營的實(shí)驗(yàn)室工作，他是一名胸外科醫(yī)生， 多年來一直在尋找增加可用于移植的肺數(shù)量的方法。他之前的一項(xiàng)創(chuàng)新是創(chuàng)造體外肺灌注（EVLP），這是一項(xiàng)塑料圓頂裝置，這項(xiàng)研究的肺在其中獲得了新的身份。

該設(shè)備允許醫(yī)生在受保護(hù)的環(huán)境中為捐贈的肺提供營養(yǎng)和氧氣，從而提高他們的移植活力。與從捐贈者身上取出器官然后直接進(jìn)入手術(shù)室的器官不同，EVLP 內(nèi)的肺會升溫，它們的新陳代謝會在移植前重新開始。然后，醫(yī)生可以重新評估肺部的功能并使用 EVLP 來管理改善器官質(zhì)量的藥物，從而挽救以前可能不適合使用的輕微受損的肺部。“我們在這臺機(jī)器上讓肺恢復(fù)了生命，”Cypel 說，他認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)也可以用來改造器官，將其轉(zhuǎn)化為任何血型的人都可以接受的器官。

有四種主要的血型：A、B、O和AB。將類型 O 視為基本模型。它沒有附著在它上面的抗原。A 型和 B 型血都有額外的抗原附著在該核心上，而 AB 型血有兩種類型的抗原。

為了使器官移植起作用，供體和受體必須具有相容的血型。例如，如果 O 型或 B 型血的人從 A 型血的人那里接受捐贈，這些 A 抗原將觸發(fā)接受者的免疫系統(tǒng)攻擊被移植的器官，這被認(rèn)為是外來入侵者。這個(gè)過程稱為拒絕，可能是致命的。

但是因?yàn)?O 型血沒有抗原，所以 O 型血的人被認(rèn)為是“萬能獻(xiàn)血者”。他們的血液和組織不會對任何血型的接受者產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

Cypel 希望增加通用捐贈者的數(shù)量，可以讓更多的人獲得更多的肺，并使這一過程更加公平。Cypel 表示今天我們有一份單獨(dú)的 A 患者、B 患者、O 患者名單，我們不一定要移植到病情最嚴(yán)重的患者身上。即使一對供體肺與人的血型相匹配，它們的大小也可能不合適。太小，它們將無法提供足夠的氧氣。太大，它們將無法正確放入胸部。

更糟糕的是，只有大約20%健康的供體肺可以使用。有些人因長時(shí)間通氣而受損嚴(yán)重，有些人受到感染，或者捐贈者離他們的器官太遠(yuǎn)而無法及時(shí)到達(dá)患者身邊。但 Cypel 認(rèn)為 EVLP 和血型轉(zhuǎn)換等技術(shù)可以顯著提高移植率。Cypel 表示現(xiàn)在在北美，我們每年進(jìn)行大約 2,500 例肺移植手術(shù)。我認(rèn)為我們可以將這個(gè)數(shù)字翻一番。

為了驗(yàn)證他們的想法，王愛周博士、Cypel 和合作伙伴與不列顛哥倫比亞大學(xué)的化學(xué)家 Stephen Withers 合作，確定了一組特定的分子工具。 Stephen Withers 在人體腸道中測試了數(shù)千種酶，發(fā)現(xiàn)了兩種酶，即 FpGalNAc 脫乙酰酶和 Fp半乳糖胺酶，它們通常通過消化腸壁上的糖抗原來幫助身體產(chǎn)生能量。這些糖與 A 抗原相似，這意味著這些酶特別適合執(zhí)行高度特異性的任務(wù)：像分子編輯器一樣工作，它們在細(xì)胞上追蹤這些抗原，將它們切掉并留下核心 O 結(jié)構(gòu)。

使用一組曾經(jīng)屬于 A 型血人的捐贈肺，王愛周博士和 Cypel 將小劑量的這些酶注入組織。然后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了抗體染色，標(biāo)記了剩余的抗原，這樣他們就可以看到酶的成功程度。一個(gè)小時(shí)內(nèi)，超過 90% 的 A 抗原被切掉。四個(gè)小時(shí)后，97% 的人消失了。

接下來，該團(tuán)隊(duì)使用移植團(tuán)隊(duì)將使用的相同參數(shù)評估肺部，評估氣道壓力、血?dú)夂头尾垦装Y等因素。盡管它們發(fā)生了變化，但肺部是健康的。王愛周博士表示以可行的劑量在如此短的時(shí)間內(nèi)讓某件事情如此有效——它的發(fā)生絕對令人震驚。

這項(xiàng)研究只是一個(gè)概念證明，旨在表明這樣的壯舉是可能的、具有成本效益的，并且可以在現(xiàn)實(shí)生活中的移植場景中快速生效。但他們并沒有嘗試移植組織，而是只專注于 A 抗原。（該團(tuán)隊(duì)目前正在尋找合適的酶來對 B 抗原執(zhí)行相同的搜索和剪切功能。）其中，一個(gè)問題是身體是否會立即排斥改良的肺；另一個(gè)問題是這些A抗原是否會再生并在它們再生時(shí)觸發(fā)危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)。

“這項(xiàng)研究和報(bào)告的結(jié)果特別重要，因?yàn)獒槍w的抗體引起的移植物疾病是最難治療的疾病之一，”密歇根大學(xué)免疫學(xué)家 Marilia Cascalho 表示，雖然她沒有參與這項(xiàng)研究。但是補(bǔ)充說，即使抗原確實(shí)再生，也有一些證據(jù)表明身體會接受這個(gè)器官。腎臟研究已經(jīng)表明，如果醫(yī)生在手術(shù)前后立即抑制受體的免疫系統(tǒng)，身體可以適應(yīng)使用不同血型的器官，讓身體有時(shí)間適應(yīng)。如果這種治療之后血型抗原緩慢恢復(fù)，那么器官可能會‘適應(yīng)’這些抗體——這一過程稱為調(diào)節(jié)，能夠治療該器官比削弱已經(jīng)患病患者的免疫系統(tǒng)要好，這將是實(shí)體器官移植的一大進(jìn)步。

在新方法進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)之前，下一步將是在動物身上進(jìn)行測試。該團(tuán)隊(duì)正在努力尋找合適的動物模型，并在老鼠和豬身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。Cypel 說，他們還在考慮將改變的肺移植到腦死亡但依靠生命支持維持生命的人體內(nèi)，類似于紐約大學(xué)為測試移植豬器官的可行性所做的程序。

美國肺臟協(xié)會首席醫(yī)療官阿爾伯特·里佐（Albert Rizzo）表示，很難評估這些改良肺的工作情況，直到它們真正被移植到人類患者體內(nèi)?？赡苡蟹伪绕渌巫龅酶茫@取決于肺在這個(gè)過程之前的情況，他表示時(shí)間會證明一切的。

Rizzo 指出改變的血型只是外科醫(yī)生考慮的一個(gè)因素，此外還有諸如肺部大小是否合適以及患者是否病得太重而無法等待更好的肺出現(xiàn)等問題。“你正在權(quán)衡盡早獲得肺的好處和排斥的可能性，”他說外科醫(yī)生希望確保他們在讓病人接受侵入性和危險(xiǎn)的手術(shù)之前獲得最好的肺部。盡管如此，他仍然希望這個(gè)過程將使更多的肺能夠移植，并確實(shí)認(rèn)為這是一項(xiàng)非常有前景的研究。

編輯：王洪