導讀：細胞移植可以幫助人們對抗白血病，但它們冒著危險的免疫反應風險，過濾供體細胞的實驗方法可能會提供解決方案。

2016 年 4 月，一位來自美國匹茲堡 58 歲的患者Cathy Doyle 登錄醫(yī)院網站查看一些常規(guī)血液檢查的結果時，發(fā)現屏幕上的小數字幾乎都正常，唯獨她的白細胞計數看起來很低。她立馬打電話給醫(yī)生辦公室問這是什么情況 。醫(yī)生問她最近是否生病了。她表示曾在一次家庭游輪上咳嗽得很厲害，但已經過去很久一段時間。可能因為是這樣，醫(yī)生建議她最好來做一下血液檢驗，但是結果顯示她的白細胞計數一直在下降。她的主診醫(yī)生將她轉介給血液科醫(yī)生，后者對她的骨髓進行了活檢。結果是白血病，準確來說是急性髓性白血病（AML），它始于骨髓中的造血干細胞。這些細胞通常會變成攜帶氧氣的紅細胞和抵抗感染的白細胞。癌細胞排擠健康細胞，感染風險上升。然后壞細胞從骨髓中溢出，進入血液并穿過免疫系統(tǒng)和神經系統(tǒng)，AML 的五年生存率低于 30%。

Cathy Doyle 的身體需要發(fā)動一場無聲的轉變。為了打敗AML，Cathy Doyle 需要大劑量的化療來消滅惡性細胞。一旦她找到匹配項，醫(yī)生就可以用移植物或從捐贈者身上采集的干細胞移植物來補充她的造血和免疫系統(tǒng)。

Cathy Doyle 特別幸運：她是 10 個兄弟姐妹中的第六個——兩個兄弟是絕配。但是一個問題仍然存在：接受移植的白血病患者并沒有擺脫困境，其中大約一半會復發(fā)。如果新細胞在幾天、幾個月甚至幾年后開始與宿主抗爭，干細胞移植物就會冒著自身免疫問題的風險。捐贈者的免疫細胞可以攻擊接受者的身體，這種情況稱為移植物抗宿主病或 GVHD?！八麄冋J為體內的每個細胞都有病毒感染，”美國匹茲堡大學醫(yī)學中心造血干細胞移植項目負責人 Warren Shlomchik 說道：“慢性移植物抗宿主病可能會造成嚴重后果，甚至會導致人死亡。”

但Cathy Doyle 的腫瘤學家Shlomchik 讓她考慮一個新的選擇。自 2009 年以來，Shlomchik 一直在進行一項臨床試驗，研究一種不同的干細胞移植方法，為 AML 等血癌患者進行干細胞移植，希望它能降低慢性移植物抗宿主病(GVHD)的風險，治療包括仔細過濾出疑似觸發(fā)它的供體免疫細胞的一個子集。

Cathy Doyle 將成為 138 名參與者之一，和其他人一樣，她在化療后接受了過濾后的移植物——在她的案例中，包括她哥哥捐贈的干細胞。腫瘤學家監(jiān)測每個人的狀況三到四年。在1 月份發(fā)表在《臨床腫瘤學雜志》上的結果中，該團隊寫道，他們的實驗性治療大大降低了慢性 GVHD 的發(fā)病率，典型的發(fā)病率在 30% 到 60% 之間。而在這項研究中，它下降到大約 7%。

“我們能做到這一點令人興奮，”Shlomchik 說。

“這是重要的第一步，”杜克大學血液系統(tǒng)惡性腫瘤和細胞治療系主任 Nelson Chao 表示同意，雖然他沒有參與這項工作。Nelson Chao說，如果免疫系統(tǒng)沒有危險的過度活躍，就很難保留標準干細胞移植的好處。他說這些結果為改進移植物以對抗慢性 GVHD 提供了動力：“移植物工程是這一切的未來?！?/p>

2020年，根據全球癌癥數據庫 Globocan 的數據，已有475,000人被診斷出患有白血病，這是一種影響血細胞的廣泛癌癥。當年有超過 300,000 人死于這種疾病。AML 只是白血病的其中一種形式，在美國每年超過11,000 人死于AML 。

近 70 年來，血液和骨髓移植作為白血病的治療方法一直存在。它們是化學和輻射核對一個人的細胞制造機器后的寶貴一步?！澳憧梢酝ㄟ^回饋造血干細胞來挽救這種毒性，”Shlomchik 說?！八阅悻F在可以給予患者可能死于化療的劑量。”

在早期，醫(yī)生也注意到了一種危險的免疫反應，在 1990 年代，當他剛剛開始從事血液學研究時，Shlomchik 記得遇到一項研究，讓他意識到 T 細胞的力量，這是一種對免疫功能很重要的白細胞。這些復發(fā)的癌癥患者在接受細胞移植后得到了緩解。他打電話給他的兄弟——免疫學家馬克，兩人安排研究 T 細胞的生物學，以尋找解決慢性 GVHD 的方法。

到 2003 年，兄弟倆在小鼠實驗中發(fā)現，稱為記憶 T 細胞的子集不會引發(fā)慢性GVHD。記憶 T 細胞是一種免疫細胞，它通過暴露學會識別特定病原體。與沒有開發(fā)任何特殊檢測技能的“幼稚”T細胞相比，它們是一種免疫老手。幼稚的 T 細胞才是真正的麻煩制造者。

2007 年，現在西雅圖 Fred Hutchinson 癌癥研究中心的兒科腫瘤學家、血液和骨髓移植醫(yī)師 Marie Bleakley 開始領導一項將 Shlomchiks 的工作從老鼠身上轉化為人類的工作。聯合團隊學會了如何將幼稚T細胞與記憶T細胞分離，基本上是通過一個特殊的過濾系統(tǒng)將供體的血液倒入。

他們將從一袋捐贈的液體開始——從技術上講，這是一種從捐贈者的骨髓中采集的含有血液和免疫細胞的混合物。他們將袋子掛在一臺名為 CliniMACS 的機器上——兩英尺長的磁化管上。在袋子里，他們還會放置微小的鐵珠，每個鐵珠都附著在一種抗體上，該抗體旨在尋找并粘附在幼稚 T 細胞上。當液體流過管道并通過機器上的更多磁鐵時，粘在鐵珠上的幼稚細胞會留在后面。留在底部的是記憶 T 細胞的混合物。

他們針對癌癥患者的臨床試驗是從 2009年開始，從西雅圖和耶魯的 35 名參與者開始，當時Shlomchik 在那里工作。2015 年，Shlomchik 的實驗室搬到了匹茲堡大學。2016 年 5 月，Cathy Doyle 在距離公路僅 13 英里的醫(yī)生辦公室接受了白血病診斷。

在Cathy Doyle 完成化療并準備進行移植時，Bleakley 和 Shlomchik 的初始隊列的早期結果已經呈陽性。她的一個兄弟捐贈了他的細胞，研究小組通過磁力去除了幼稚的 T 細胞。接著，他們不得不等著看會發(fā)生什么。

他們預計最初??的幾周會很坎坷。實際上有兩種 GVHD：一種是急性 GVHD，即移植后立即發(fā)生的常見反應，以及該實驗旨在避免的慢性版本；另一種是急性 GVHD ，表明移植物正在消滅任何剩余的癌細胞，但也表明它正在與接受者的組織作斗爭?；加屑毙?GVHD 是患慢性 GVHD 最明顯的風險因素。但它也可以是暫時的，持續(xù)幾個月。

對于Cathy Doyle 來說，移植的后果是艱難的，即使與化療相比也是如此。三個月來，她筋疲力盡。她吃不下飯，嘴里生瘡?！拔覝p掉了 60 磅，”她說。

但在那之后，情況逐漸好轉。她沒有出現慢性 GVHD 的跡象。Cathy Doyle 說已經五年了，我還沒有什么不舒服的地方。

總體而言，在 138 名患者中，雖然急性 GVHD 發(fā)生率未受影響，但慢性 GVHD 發(fā)生率下降。移植后幾個月，當醫(yī)生預計大約一半的人會處理慢性 GVHD 時，只有不到 10% 的人做到了。經過三年的觀察，他們沒有報告嚴重的慢性 GVHD 病例。Bleakley說道“我認為我們看到了一個非常清晰一致的信號?！?/span>

“在年幼的孩子和年輕人身上看到積極的結果對我來說特別美妙，”她說，并指出他們的兒科隊列包括年僅 1 歲的患者，年幼的孩子不太可能患上白血病和淋巴瘤等血癌，但他們可能需要干細胞移植來治愈免疫缺陷和代謝或骨髓疾病。慢性 GVHD 會對孩子造成特別的傷害——導致殘疾和社交障礙或阻止他們擁有正常的童年。

“這是令人鼓舞的，值得進一步研究，”哈佛大學醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究所干細胞移植項目醫(yī)學主任 Corey Cutler 說，消耗幼稚 T 細胞只是研究人員目前正在測試的幾種“移植操作”想法之一。如果他的中心以隨機形式提供這項試驗來證實這一點，他會很樂意讓他的病人參加。

其他實驗方法完全耗盡 T 細胞或使用藥物阻止它們與受體的身體發(fā)生反應。到目前為止，這些方法都沒有在隨機試驗中擊敗標準治療——沒有 T 細胞過濾的骨髓移植物。

Chao 說，用藥物預防慢性 GVHD 可能更便宜、更容易。但他指出，該團隊的方法是阻礙所有 T 細胞活動：通過消耗幼稚 T 細胞，是讓患者獲得了更精準的治療。移植物仍然可以對抗癌癥，但也許不能對抗宿主。

重要的提醒，該團隊的試驗旨在測試慢性 GVHD，因此他們無法就實驗性移植物是否影響白血病存活率做出結論。受試者仍然會經歷看起來像急性 GVHD 的情況。但對 Shlomchik 來說，消除急性版本并不是目標。“我們的目標是讓患者在一兩年內痊愈并擁有合理的生活質量，”他說。“我們的目標是過上美好的生活——而不是死于疾病?！?/p>

Chao 甚至不確定它是否是急性 GVHD。他認為，試驗中報告的皮疹、潰瘍和消化系統(tǒng)癥狀更符合所謂的 T 細胞擴增——基本上，T 細胞完全按計劃重新增殖。在那種情況下，這些早期癥狀是不可避免的，甚至是可取的。他說，找出區(qū)別“非常重要。因為如果只是 T 細胞擴增，你就想讓它發(fā)生。”

在接下來的幾年里，Bleakley 和 Shlomchik 將從已經在四個醫(yī)療中心進行的隨機試驗中吸取更多教訓。在這些試驗中，患者將不知道他們接受的移植物是否會去除幼稚 T 細胞。Bleakley 預計這些試驗將再進行三年。

患者Cathy Doyle 在她移植后的幾年里，需要進行 14 次骨髓活檢以檢查復發(fā)情況?，F在，她已經沒有 GVHD，她的癌癥正在緩解?！拔椰F在還可以和我的孫子們在一起，”她說是這項研究給了她它現在的生活。

編輯：王洪