論文截圖

記不得剛說過的話，想不起剛做過的事，認(rèn)不出陪伴身邊的人……阿爾茲海默癥作為全球最難治愈的疾病之一，有著“腦海中的橡皮擦”之稱。

目前，全球至少有5000萬的阿爾茲海默癥患者。流行病學(xué)調(diào)查表明，女性阿爾茲海默癥患者數(shù)量為男性患者的2倍，但是此前造成該現(xiàn)象的原因一直不明確。

北京時(shí)間3月3日，中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)（暫定名，簡稱深理工）生命健康學(xué)院講席教授，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強(qiáng)（原Emory University終身教授）團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《自然》的最新研究成果，為這個(gè)困擾人類多年的疑團(tuán)給出了重要解釋。研究團(tuán)隊(duì)首次揭示卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，F(xiàn)SH）的增高是女性比男性更容易罹患阿爾茲海默癥的重要原因。

“這一重要發(fā)現(xiàn)不但為解答女性為何更易罹患阿爾茲海默癥提供了新病因和新機(jī)制，也為臨床早期篩查和干預(yù)阿爾茲海默癥提供了新分子靶點(diǎn)?！比A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系教授王建枝評論道。

女性絕經(jīng)后更易患病

為何女性更容易患阿爾茲海默癥？在這個(gè)問題上，科學(xué)家們曾給出了各種可能的理由。

有人認(rèn)為睡眠不足、長期壓力等可能是造成女性阿爾茲海默癥高發(fā)的原因；也有人提出攜帶特定風(fēng)險(xiǎn)基因如ApoE 4基因的女性患上阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)更高；還有人認(rèn)為這跟女性停經(jīng)后荷爾蒙降低有關(guān)，然而均未有實(shí)質(zhì)證據(jù)而無法得知確切原因。

一直以來，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)致力于神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制、早期診斷與藥物開發(fā)的研究。在系統(tǒng)總結(jié)了團(tuán)隊(duì)上百篇前沿學(xué)術(shù)論文成果基礎(chǔ)上，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)提出“大腦中存在一條‘C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號通路’，該通路的激活是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的核心推動(dòng)因素”的研究理論。

基于該結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)對絕經(jīng)前后女性體內(nèi)濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質(zhì)進(jìn)行了研究，并在十余種發(fā)生重要變化的核心荷爾蒙中發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素是導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥的重要致病因素。

研究顯示，女性絕經(jīng)后，其體內(nèi)的卵泡刺激素含量會(huì)急劇升高至10倍至幾十倍，而同年齡段的老年男性體內(nèi)的卵泡刺激素僅增高2~3倍。急劇增高的卵泡刺激素與大腦中神經(jīng)元表面的受體相結(jié)合后，會(huì)激活大腦中的C/EBPβ/AEP通路，從而導(dǎo)致阿爾茲海默癥的產(chǎn)生。

對女性而言，卵泡刺激素起著促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟的作用，參與正常月經(jīng)的形成，它的產(chǎn)生也受卵巢雌性激素的反向調(diào)控。

“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環(huán)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥。”論文共同第一作者、原葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)博后，現(xiàn)武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師熊婧表示。

另辟蹊徑 探尋致病機(jī)制

阿爾茲海默癥作為一種年齡依賴性的神經(jīng)退行性疾病，主要在老年人中引起，伴隨認(rèn)知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀，目前其相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不明確。

此前，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)揭示了CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）通過增加天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）的表達(dá)，會(huì)在阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步提出激活C/EBPβ/AEP信號通路能夠介導(dǎo)阿爾茲海默癥的病變，相關(guān)綜述文章于2020年發(fā)表于Experimental& Molecular Medicine、Translational Neurodegeneration。

既然卵泡刺激素是女性更易患阿爾茲海默癥的重要因素，那它是如何影響這條信號通路，進(jìn)而影響阿爾茲海默癥的產(chǎn)生？

為了驗(yàn)證準(zhǔn)確性，研究團(tuán)隊(duì)分別從四個(gè)不同角度和方式開展實(shí)驗(yàn)。

團(tuán)隊(duì)首先通過給予阿爾茲海默癥小鼠模型注射卵泡刺激素，發(fā)現(xiàn)雄性、雌性小鼠均加速了阿爾茲海默癥相關(guān)的病理的改變形成。然后，他們通過抑制阿爾茲海默癥小鼠模型中的C/EBPβ/AEP通路，降低了卵巢切除的小鼠病理改變。

其次，他們將阿爾茲海默癥小鼠模型神經(jīng)元中的受體敲除，使卵泡刺激素不能與受體結(jié)合進(jìn)而無法激活C/EBPβ/AEP通路，這減輕了摘除卵巢后的阿爾茲海默癥小鼠病理癥狀，并加強(qiáng)了記憶的恢復(fù)。進(jìn)一步地，他們將卵泡刺激素的特異性抗體腹腔注射至切除卵巢的阿爾茲海默癥小鼠中，發(fā)現(xiàn)阻斷卵泡刺激素的功能后，C/EBPβ/AEP通路無法被有效激活，降低了小鼠的病理行為且認(rèn)知水平得到一定程度的恢復(fù)。

外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途徑激活 研究團(tuán)隊(duì)供圖

圍繞卵泡刺激素這一關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)從受體基因敲除、卵泡刺激素的特異性阻滯、外源性補(bǔ)充以及信號通路的抑制等多個(gè)環(huán)節(jié)，充分證實(shí)了卵泡刺激素通過C/EBPβ/AEP通路導(dǎo)致了阿爾茲海默癥相關(guān)病理的改變，進(jìn)一步揭示了女性阿爾茲海默癥發(fā)病率高于男性的具體機(jī)制。

為降低患病風(fēng)險(xiǎn)帶來新的治療策略

目前，臨床上干預(yù)阿爾茲海默癥的傳統(tǒng)方法包括藥物干預(yù)、基因干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，然而只能改善癥狀，卻不能阻止疾病發(fā)展。面對更高的患病風(fēng)險(xiǎn)，女性又該如何降低阿爾茲海默癥的發(fā)生？

對此，論文通訊作者葉克強(qiáng)表示，均衡飲食，保持樂觀心態(tài)，避免壓力過大，合理鍛煉，保障充足睡眠時(shí)間和質(zhì)量，可有助于降低體內(nèi)炎癥，適當(dāng)延緩絕經(jīng)期的到來，在一定程度上可延后疾病的發(fā)生。

據(jù)了解，研究團(tuán)隊(duì)下一步將針對特定風(fēng)險(xiǎn)基因如ApoE4與卵泡刺激素的關(guān)系進(jìn)行機(jī)制層面的深入研究，以解釋為何ApoE4女性攜帶者更容易患病。此外，團(tuán)隊(duì)針對卵泡刺激素的特異性抗體正在臨床前研究，以期為阿爾茲海默癥帶來新的治療策略。

“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設(shè)，我們希望能夠揭示各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)因子如何通過激活這一通路，從而介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生?！比~克強(qiáng)表示。目前葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)正在深理工的新實(shí)驗(yàn)室，圍繞糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和衰老等各種年齡依賴性的慢性疾病展開驗(yàn)證。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授王延江表示，本項(xiàng)研究不僅揭示了女性絕經(jīng)后阿爾茨海默病發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵原因，還提示卵泡刺激素是老年人群阿爾茨海默病、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥與高膽固醇血癥等老年常見疾病的共同干預(yù)靶點(diǎn)。使用抗體等方法來降低卵泡刺激素水平或許是同時(shí)防治上述老年疾病、提高老年整體健康水平的新途徑，值得未來進(jìn)行探索。

相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04463-0

來源：中國科學(xué)報(bào)