研究揭示女性比男性更容易罹患阿爾茲海默癥的重要原因

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　3月3日，中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院教授葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志發(fā)表研究文章，首次揭示卵泡刺激素（FSH）增高是女性比男性更容易罹患阿爾茲海默癥（AD）的重要原因。

AD是一種年齡依賴(lài)性的神經(jīng)退行性疾病，主要在老年人中引起癡呆，伴隨認(rèn)知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀。全球目前確診的AD患者超過(guò)5000萬(wàn)人，隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，預(yù)計(jì)2050年這一數(shù)字將大幅增加到1.52億人。流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性阿茲海默病患者數(shù)量為男性患者2倍，但是此前造成該現(xiàn)象的原因一直不明確。

AD病理現(xiàn)象極其復(fù)雜，大腦組織檢查結(jié)果表明，AD患者普遍存在腦神經(jīng)細(xì)胞外大量β-淀粉樣蛋白(Aβ) 沉積形成的老年斑、Tau蛋白異常磷酸化形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、突觸丟失等病理現(xiàn)象，但相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不明確。

葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)多年來(lái)一直致力于神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制、早期診斷與藥物開(kāi)發(fā)的研究，在系統(tǒng)總結(jié)了團(tuán)隊(duì)上百篇前沿學(xué)術(shù)論文成果基礎(chǔ)上，提出原創(chuàng)性理論：C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路的激活是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的核心推動(dòng)因素。這一理論涵蓋了前人提出的各種AD主要致病假說(shuō)，如Aβ和Tau蛋白假說(shuō)、長(zhǎng)期慢性炎癥等，且在生物學(xué)時(shí)間上更早期和系統(tǒng)原理上更上游。

基于該理論，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)對(duì)絕經(jīng)前后女性體內(nèi)濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質(zhì)進(jìn)行研究，并試驗(yàn)了何種荷爾蒙可選擇性的激活C/EBPβ/AEP通路。終于，他們發(fā)現(xiàn)了FSH這一重要的致病性因素。女性在圍絕經(jīng)期，F(xiàn)SH在體內(nèi)的含量急劇升高至10倍以上，而老年男性體內(nèi)FSH的水平較年前時(shí)增高3倍左右。急劇增高的FSH與神經(jīng)元表面的FSH受體（FSHR）結(jié)合后激活C/EBPβ/AEP通路，進(jìn)而引發(fā)Aβ增加，Tau病理改變，從而導(dǎo)致AD產(chǎn)生。

研究團(tuán)隊(duì)主要從四種不同的角度和方式進(jìn)行了研究驗(yàn)證：將FSH特異性抗體（FSH-AB）腹腔注射至卵巢切除的AD小鼠（模擬女性絕經(jīng)的動(dòng)物模型）體內(nèi)，阻斷FSH的作用后，使得下游C/EBPβ/AEP通路無(wú)法被有效激活，從而降低了小鼠的病理行為且認(rèn)知水平得到一定程度的恢復(fù)；將AD小鼠模型神經(jīng)元中的FSHR基因敲除，使FSH不能與受體結(jié)合進(jìn)而無(wú)法激活該通路，此舉可減輕摘除卵巢后的AD小鼠病理癥狀和加強(qiáng)記憶恢復(fù)；在AD小鼠模型把C/EBPβ敲除，抑制C/EBPβ/AEP通路，可降低卵巢切除的小鼠AD的病理改變；給予AD模型小鼠注射外源性FSH，發(fā)現(xiàn)FSH雌性、雄性鼠中均加速了AD相關(guān)的病理改變形成。以上結(jié)果均表明，確是由于女性圍絕經(jīng)期體內(nèi)FSH急劇升高（和男性有顯著差異），與受體（FSHR）結(jié)合后激活特定通路C/EBPβ/AEP，從而導(dǎo)致女性易感AD。

下一步將針對(duì)特定風(fēng)險(xiǎn)基因如ApoE4與FSH的關(guān)系進(jìn)行機(jī)制層面的深入研究，以解釋為什么ApoE4女性攜帶者更容易患病。目前。針對(duì)FSH的特異性抗體正在臨床前研究，以期不久實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的全新治療策略。

該研究合作者為美國(guó)紐約西奈山醫(yī)學(xué)院教授Mone Zaidi。文章第一作者熊婧現(xiàn)任武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，共同第一作者Seong Su Kang現(xiàn)任埃默里大學(xué)大學(xué)助理教授。

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