在脊椎動物進(jìn)化史上，髓鞘的出現(xiàn)讓神經(jīng)信號的傳遞變快了許多，人如果像無脊椎動物烏賊一樣進(jìn)化，人類的脊椎直徑恐怕要粗過巨紅杉樹了。具有絕緣作用的髓鞘包裹神經(jīng)軸突，從而使神經(jīng)元間的動作電位進(jìn)行快速地傳導(dǎo)，此外，髓鞘還可以為神經(jīng)元軸突提供代謝支持、物理保護(hù)和營養(yǎng)因子等，從而防止軸突退化。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，髓鞘是由少突膠質(zhì)細(xì)胞生成的，而少突膠質(zhì)細(xì)胞是少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(oligodendrocyte progenitor cell，OPC)分化而來。在一些脫髓鞘疾病中，如多發(fā)性硬化癥和腦白質(zhì)病變，在病發(fā)灶存在許多OPC，但它們不能分化成為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，且我們對OPC分化形成髓鞘的認(rèn)識依然不夠深入，因此，深入探究OPC分化的因素對治療這些疾病是非常重要的。

少突膠質(zhì)細(xì)胞在分化時(shí)表面積變大了上千倍,需要經(jīng)歷非?；钴S的貨物運(yùn)輸。COPII介導(dǎo)了膜蛋白和可溶性蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的運(yùn)輸，COPII的功能異常會抑制蛋白分泌并對細(xì)胞分化和穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響，許多研究表明COPII成分與人類疾病之間存在聯(lián)系，如Sec31突變導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。然而，目前COPII成分在少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和髓鞘形成中的生理功能和潛在機(jī)制尚不清楚。

2022年4月2號，我院張亮團(tuán)隊(duì)與附屬第一醫(yī)院王占祥團(tuán)隊(duì)合作在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表題為Sec13 promotes oligodendrocyte differentiation and myelin repair through autocrine pleiotrophin signaling的研究成果，首次發(fā)現(xiàn)了COPII介導(dǎo)的自分泌在少突細(xì)胞分化和髓鞘再生中發(fā)揮重要的功能，為脫髓鞘相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。

該研究中，作者首先利用膜泡運(yùn)輸藥物證實(shí)了COPII介導(dǎo)的膜泡運(yùn)輸有利于髓鞘生成，抑制COPII膜泡運(yùn)輸導(dǎo)致髓鞘再生能力降低。接著，作者構(gòu)建了COPII蛋白Sec13的條件性敲除小鼠，在小鼠體內(nèi)、離體環(huán)境和髓鞘損傷修復(fù)過程中均證實(shí)，Sec13是OPC分化形成髓鞘所必需的。

機(jī)制上，作者證明Sec13可通過PTN的自分泌而參與髓鞘生成的過程。作者發(fā)現(xiàn)分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞的條件性培養(yǎng)基可以促進(jìn)OPC分化，利用液相質(zhì)譜分析，檢測到OPC分化過程中分泌蛋白增多，Sec13的缺失則導(dǎo)致這些蛋白分泌減少。在受Sec13調(diào)控的分泌蛋白中，其中PTN被分泌出來后可以顯著促進(jìn)OPC的分化，而突變了信號肽的PTN無法分泌出來發(fā)揮促進(jìn)作用，PTN的分泌依賴于Sec13。此外，PTN可以回補(bǔ)Sec13敲低帶來的OPC分化異常的表型，說明了Sec13調(diào)控髓鞘生成主要是通過PTN的分泌來實(shí)現(xiàn)。通過免疫共沉淀和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PTN作用于細(xì)胞膜受體PTPRZ1，引起P190的磷酸化，從而促進(jìn)髓鞘生成。

圖1. PTN對髓鞘再生的影響

最后，在溶血卵磷脂誘導(dǎo)的髓鞘損傷模型中，作者發(fā)現(xiàn)髓鞘損傷后，PTN表達(dá)上調(diào)。利用病毒敲低PTN的表達(dá)，抑制髓鞘再生進(jìn)程；相反，過表達(dá)PTN，可以促進(jìn)髓鞘再生的速率。該研究通過原代細(xì)胞和小鼠模型闡述了COPII介導(dǎo)的膜泡運(yùn)輸在髓鞘生成過程中的生理功能，指出了PTN-PTPRZ1通路可能作為脫髓鞘疾病的治療靶點(diǎn)。

圖2. COPII介導(dǎo)的自分泌因子PTN可以促進(jìn)OPC分化形成髓鞘

該研究通訊作者為生命科學(xué)學(xué)院張亮副教授和附屬第一醫(yī)院王占祥教授，廈門大學(xué)博士后劉志雄、博士生嚴(yán)旻標(biāo)和碩士生雷婉瑩為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/155096

（圖/文張亮課題組）

來源：廈門大學(xué)