南京大學生命科學學院華子春團隊發(fā)現(xiàn)肝纖維化的潛在治療靶點

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肝臟纖維化是慢性肝臟疾病發(fā)展到肝硬化、肝癌的必經(jīng)病理過程，其中肝星狀細胞（HSCs）的活化是肝臟纖維化形成的關(guān)鍵因素。血吸蟲病的主要病理損傷是肝臟纖維化，截止到2019年底我國仍有晚期血吸蟲病人3萬余人，臨床表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化等。血吸蟲病肝臟纖維化可并發(fā)門脈高壓、脾臟腫大、肝昏迷、肝腹水，對人體健康產(chǎn)生極大危害。但是臨床上還沒有根本有效的抗纖維化的藥物，且肝纖維化的機制錯綜復雜，還未完全闡明[1]。因此，明確肝臟纖維化的形成機制，尋找抗肝臟纖維化的藥物作用靶點，阻止肝纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要的臨床和科學意義。

在眾多致肝纖維化的因素中，細胞死亡是肝纖維化的始動因素。南京大學生命科學學院華子春教授團隊一直致力于細胞死亡及其在疾病中的作用及機制研究。近日，該團隊與江蘇省血吸蟲病防治研究所緊密合作，圍繞細胞死亡在血吸蟲病肝纖維化的作用在Signal Transduction and Targeted Therapy（2021年JCR期刊IF排名第67名）發(fā)表最新研究成果“RIP3 deficiency attenuated hepatic stellate cell activation and liver fibrosis in schistosomiasis through JNK-cJUN/Egr1 downregulation”。該研究表明，RIP3缺乏可減輕日本血吸蟲誘導的肝纖維化。RIP3-JNK- cJUN/Egr1軸正反饋調(diào)節(jié)炎癥因子和ROS的產(chǎn)生，從而激活HSC，促進血吸蟲肝纖維化。抑制JNK可預防血吸蟲病肝纖維化。因此，RIP3及其信號通路可能是致病性肝纖維化的新藥物靶點。該研究進一步闡明了肝纖維化形成的分子機制，為肝纖維化的藥物研發(fā)提供新的思路。

該研究發(fā)現(xiàn)，受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）在血吸蟲病感染過程中表達明顯上調(diào)。血吸蟲感染野生型和RIP3敲除小鼠后，敲除RIP3小鼠蟲卵肉芽腫面積及其炎性反應(yīng)減少、肝臟纖維化病變減輕，感染小鼠的存活率和體重也顯著提高；相關(guān)的血清中ALT和AST水平、炎癥因子和趨化因子、活性氧ROS的水平也都顯著下降，肝纖維化指標和肝星狀細胞的激活程度均顯著下調(diào)。上述結(jié)果表明，RIP3缺乏可減輕日本血吸蟲感染引起的病理性肝損傷。

該研究還發(fā)現(xiàn)，RIP3的敲除下調(diào)了JUN N-末端激酶（JNK）的磷酸化水平和轉(zhuǎn)錄因子p-cJUN/早期生長反應(yīng)因子1（Egr1）的水平。RIP3敲除小鼠的肝臟中細胞凋亡和壞死性凋亡的程度均減輕，但鐵死亡和自噬的程度并無變化。上述動物模型的表型和現(xiàn)象在RIP3敲低或過表達的L-02或HepG2肝細胞與人的肝星狀細胞系LX-2共培養(yǎng)的體外試驗中獲得了驗證。

該研究進一步應(yīng)用JNK抑制劑SP600125治療后血吸蟲感染小鼠。結(jié)果表明，血吸蟲感染小鼠肝臟中蟲卵肉芽腫和纖維化的程度降低，肝臟中炎癥因子和ROS的水平下降。該研究揭示了RIP3在血吸蟲病肝臟纖維化中的重要作用，RIP3缺乏可降低血吸蟲病肝臟纖維化的程度。體內(nèi)、外實驗證實RIP3-JNK-cJUN、Egr-1軸正反饋調(diào)控炎癥因子和ROS的產(chǎn)生，激活肝星狀細胞，釋放細胞外基質(zhì)，促進血吸蟲病肝纖維化。RIP3及其下游的信號通路可作為血吸蟲病肝纖維化的新藥物靶點。

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