阿霉素（Doxorubicin）是目前臨床上使用的一種廣譜抗腫瘤藥物，對多種腫瘤均有治療作用。然而，阿霉素能引起擴(kuò)張型心肌病伴心肌細(xì)胞死亡增強(qiáng)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致心力衰竭。心臟毒性很大程度上限制了它在臨床上的使用。鐵死亡是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡形式，其主要標(biāo)志是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化的增加。研究表明，阿霉素能引起心肌細(xì)胞的鐵死亡，同時鐵死亡的抑制劑能明顯減輕阿霉素的心肌毒性。細(xì)胞的細(xì)胞膜中產(chǎn)生抗氧化劑谷胱甘肽（GSH），會通過線粒體內(nèi)膜的特定孔道蛋白SLC25A11（solute carrier family 25 member 11）被轉(zhuǎn)移到線粒體中，發(fā)揮抗氧化功能。然而，在鐵死亡應(yīng)激條件下，線粒體內(nèi)的GSH水平是如何被調(diào)控的分子機(jī)制仍不清楚。FUNDC2是一個線粒體外膜蛋白，前期研究表明其可能通過調(diào)控AKT信號通路參與缺氧誘導(dǎo)的血小板死亡調(diào)控，但FUNDC2蛋白的其他功能及其在鐵死亡中的作用有待進(jìn)一步研究。

8月29日，中國科學(xué)院動物研究所劉壘研究組與南開大學(xué)陳佺課題組在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，發(fā)表了題為Mitochondrial outer membrane protein FUNDC2 promotes ferroptosis and contributes to doxorubicin (DOX)-induced cardiomyopathy的研究成果，闡明了線粒體外膜蛋白FUNDC2通過調(diào)控SLC25A11蛋白穩(wěn)定性促進(jìn)鐵死亡，從而參與阿霉素誘導(dǎo)的心肌病的分子機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管FUNDC2蛋白在心臟中表達(dá)量較高，但FUNDC2敲除的小鼠心臟功能正常。而當(dāng)利用阿霉素處理小鼠后，F(xiàn)UNDC2敲除的小鼠能夠抵抗其引起的心臟功能下降和心肌纖維化，F(xiàn)UNDC2的敲除能抑制阿霉素引起心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)的改變和鐵死亡發(fā)生，提示FUNDC2在阿霉素引起的心肌損傷中發(fā)揮重要作用。同時，細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)FUNDC2的敲除或敲減也可抑制Erastin和阿霉素引起的鐵死亡，而這種抑制作用與線粒體內(nèi)的GSH含量密切相關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，F(xiàn)UNDC2與線粒體內(nèi)膜的GSH轉(zhuǎn)運蛋白SLC25A11有直接的互作，鐵死亡刺激情況下，兩者的互作增強(qiáng)，降低SLC25A11穩(wěn)定性和二聚體的形成，引起線粒體內(nèi)GSH含量下降，線粒體發(fā)生氧化損傷和形態(tài)功能異常，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和鐵死亡；FUNDC2缺失后，SLC25A11蛋白穩(wěn)定性增強(qiáng)，同時形成更多功能性的二聚體，使線粒體內(nèi)的GSH含量上升，從而能抵抗鐵死亡的發(fā)生。

該研究聚焦線粒體外膜蛋白FUNDC2對阿霉素引起的鐵死亡和心肌病調(diào)控，揭示了FUNDC2-SLC25A11軸通過調(diào)控線粒體GSH量參與鐵死亡的分子機(jī)制。該研究有助于進(jìn)一步探索線粒體穩(wěn)態(tài)與鐵死亡及相關(guān)疾病關(guān)系，為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供了新思路。研究工作得到國家自然科學(xué)基金重大項目/重大研究計劃項目、國家重點研發(fā)計劃的支持。

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FUNDC2介導(dǎo)阿霉素引起的鐵死亡和心肌病的模式圖