提到肝癌，大家都不陌生。它在新發(fā)性癌癥和致死性癌癥榜單中都名列前五。

而小編今天想和你聊的肝內(nèi)膽管癌，是第二大原發(fā)性肝癌，也是預(yù)后最差的腫瘤之一，大部分患者在確診時(shí)已處于晚期，目前仍缺乏有效的治療手段。

為什么它的治療這么難？

因?yàn)樗l(fā)病隱匿，侵襲性強(qiáng)，而且不同患者的腫瘤異質(zhì)性極高。已有的研究發(fā)現(xiàn)，不僅不同的患者具有不同的免疫微環(huán)境，甚至同個(gè)患者的病灶中不同區(qū)域的腫瘤微環(huán)境也大有不同，這也是肝內(nèi)膽管癌腫瘤耐藥的主要原因之一。所以，了解免疫微環(huán)境對治療具有關(guān)鍵作用。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院聯(lián)合深圳華大生命科學(xué)研究院（以下簡稱“華大研究院”）在Cancer Discovery（影響因子：38.272）上發(fā)表最新成果，基于來自45例患者的207份肝內(nèi)膽管癌多區(qū)域樣本，整合全外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組測序、TCR測序及多色組化等技術(shù)，揭示了腫瘤細(xì)胞和免疫微環(huán)境的互作規(guī)律，為肝內(nèi)膽管癌精準(zhǔn)的個(gè)體化免疫聯(lián)合治療帶來了新希望。

揭秘腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的對戰(zhàn)，復(fù)旦中山醫(yī)院攜手華大為最難治療的腫瘤提供治療新策略-肽度TIMEDOO

Cancer Discovery?官網(wǎng)截圖

腫瘤其實(shí)并不只有腫瘤細(xì)胞，它就像一個(gè)戰(zhàn)場，同時(shí)還包含了浸潤的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和微血管等，我們也稱之為腫瘤免疫微環(huán)境。

在這個(gè)“戰(zhàn)場”里，免疫細(xì)胞會針對性地識別腫瘤細(xì)胞，并將其清除掉。但是，腫瘤細(xì)胞也不是這么好欺負(fù)的，它會通過各種手段，躲避免疫細(xì)胞的“圍剿”，最終肆意生長（我們把這個(gè)過程叫做免疫逃逸）。不同腫瘤具有不同的免疫微環(huán)境特點(diǎn)和免疫逃逸機(jī)制，對免疫治療產(chǎn)生不同潛在效果。

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為了闡明免疫微環(huán)境是如何影響肝內(nèi)膽管癌的發(fā)展進(jìn)程，了解腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞“相愛相殺”的過程，促進(jìn)肝內(nèi)膽管癌個(gè)體化靶向和免疫治療的研究，研究者對上述45位患者手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌樣本進(jìn)行了多區(qū)域取樣（每位患者選取4-6個(gè)區(qū)域），利用免疫基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌不僅在基因組水平表現(xiàn)出極高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，并且在免疫微環(huán)境水平也存在巨大差異。
因此，根據(jù)患者病灶中的浸潤免疫細(xì)胞含量，研究者將患者分為了三種免疫類型：低免疫浸潤、高免疫浸潤和異質(zhì)性免疫浸潤，并且根據(jù)這三種類型的特點(diǎn)，給出了建議的免疫治療方式：
類型一：高免疫浸潤腫瘤
疲憊的免疫細(xì)胞 VS “狡猾”的腫瘤細(xì)胞
特征：這類型患者的腫瘤雖然浸潤較多具有殺傷能力的免疫細(xì)胞，但卻有大量的免疫細(xì)胞出現(xiàn)疲憊狀態(tài)（細(xì)胞耗竭），發(fā)揮不出本來的免疫殺傷功能，同時(shí)，腫瘤細(xì)胞還很“狡猾”，通過“變裝”（人類白細(xì)胞抗原等位基因雜合性缺失和抗原呈遞相關(guān)基因的拷貝數(shù)丟失），使自身不容易被免疫系統(tǒng)識別。
建議治療方式：免疫治療配合化療為主的聯(lián)合治療方式。

類型二：低免疫浸潤腫瘤

腫瘤細(xì)胞來勢兇猛 ?免疫細(xì)胞“兵力”不足
特征：腫瘤樣本含有大量的惡性腫瘤細(xì)胞，但是免疫細(xì)胞含量特別少，呈現(xiàn)“兵力”不足。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過另一種形式的“變裝”（主克隆新抗原拷貝數(shù)的主動丟失），使免疫細(xì)胞難以發(fā)現(xiàn)自己，最終放任腫瘤細(xì)胞的生長。
建議治療方式：需要相應(yīng)的靶向治療聯(lián)合免疫治療。

類型三：異質(zhì)性免疫浸潤腫瘤

同時(shí)具備以上兩種情況
特征：存在高免疫浸潤的區(qū)域和低免疫浸潤的區(qū)域，環(huán)境更為復(fù)雜，同時(shí)，腫瘤細(xì)胞采用了主克隆新抗原表達(dá)沉默的策略來逃避免疫細(xì)胞的識別（對，這是腫瘤細(xì)胞第三種形式的“變裝”）。
建議治療方式：免疫治療配合表觀調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療方式。

另外，綜合以上腫瘤的免疫逃逸機(jī)制特點(diǎn)，研究者將肝內(nèi)膽管癌分為了免疫低逃逸和免疫高逃逸兩組，腫瘤免疫逃逸能力強(qiáng)（高逃逸）的患者預(yù)后更差，這在目前已有數(shù)據(jù)庫CPTAC和TCGA肝內(nèi)膽管癌隊(duì)列中均得到驗(yàn)證，為肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后分型提供了新的視角，助力患者預(yù)后預(yù)測。

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綜上，本項(xiàng)研究描繪了肝內(nèi)膽管癌的腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用過程，揭示了基因突變對免疫微環(huán)境的影響以及免疫微環(huán)境中的逃逸機(jī)制，為不同類型患者的治療提供方向，為新型免疫治療策略的開發(fā)提供了新的線索。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授、華大研究院吳逵副研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士為本文共同通訊作者。復(fù)旦中山醫(yī)院博士生林友培、華大研究院生物信息副研究員彭麗花、復(fù)旦中山醫(yī)院董良慶博士、華大研究院生物信息副研究員劉棟兵為本文共同第一作者。