α-突觸核蛋白（α-syn）的纖維聚集是帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）的主要病理標(biāo)志。隨著PD病程的發(fā)展，α-syn病理性纖維能夠通過神經(jīng)元表面的膜受體在神經(jīng)元之間傳播與擴(kuò)散。同時，α-syn纖維聚集能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與炎癥反應(yīng)。鑒定及表征小膠質(zhì)細(xì)胞膜上識別α-syn病理纖維并激活細(xì)胞炎癥反應(yīng)的膜受體，對于闡釋α-syn纖維的病理毒性及引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的分子機制至關(guān)重要。RAGE（Receptor for Advanced Glycation Endproducts）作為小膠質(zhì)細(xì)胞的一類重要膜受體，可識別并結(jié)合多種不同配體，并在不同疾病中發(fā)揮作用。RAGE受體在PD病人的黑質(zhì)和額葉皮層中的表達(dá)量均增加，但其在PD中的作用尚不明確。

　　9月20日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心研究員劉聰團(tuán)隊與上海交通大學(xué)Bio-X研究院教授李丹團(tuán)隊合作，在Cell Reports上，發(fā)表了題為Interaction of RAGE with α-synuclein fibrils mediates inflammatory response of microglia的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)α-syn病理性纖維通過直接結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞表面的RAGE受體來誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，揭示RAGE識別α-syn病理性纖維的分子機制。該工作為通過抑制神經(jīng)炎癥來治療PD提供了潛在的新靶點。

　　研究人員利用一系列生物化學(xué)、生物物理學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的實驗方法，探究了RAGE與α-syn病理性纖維相互作用的分子機制及其在α-syn纖維引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn)：RAGE的V型結(jié)構(gòu)域（vRAGE）利用其表面正電荷與在α-syn病理性纖維表面富集的富含負(fù)電荷的C端結(jié)合，并呈現(xiàn)出納米級的結(jié)合力；α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的RAGE受體結(jié)合（圖1）；RAGE受體介導(dǎo)α-syn纖維對于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)；抑制RAGE受體活性可顯著的減弱α-syn纖維引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

　　該研究報道了RAGE-α-syn識別及互作的分子機制，揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體通過結(jié)合α-syn病理纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的分子機制（圖2），為通過靶向阻斷α-syn與小膠質(zhì)細(xì)胞受體結(jié)合抑制神經(jīng)炎癥、進(jìn)而治療PD提供了新的視角和靶點。

　　研究工作得到中科院、國家自然科學(xué)基金委基礎(chǔ)科學(xué)中心、國家重點研發(fā)計劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等的支持。

圖1.α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的RAGE受體結(jié)合

圖2.RAGE介導(dǎo)α-syn纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的示意圖

來源： 上海有機化學(xué)研究所