2022年9月29日，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葉新山研究團(tuán)隊(duì)在《自然-合成》（Nature Synthesis）上在線發(fā)表了題為《自動(dòng)液相乘法合成復(fù)雜聚糖到1080糖》（Automated solution-phase multiplicative synthesis of complex glycans up to a 1,080-mer）的研究論文，報(bào)道了關(guān)于糖類(lèi)化合物合成領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。其團(tuán)隊(duì)基于“預(yù)活化”一釜多組分糖基化反應(yīng)和液相乘法合成的原理，自主研發(fā)了新型雙模式液相糖自動(dòng)合成儀；并利用該自動(dòng)合成儀合成了各種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的寡糖和多糖，其中合成多糖的分子尺寸達(dá)到了驚人的1080糖（1080-mer），將結(jié)構(gòu)均一的多糖分子的合成提升到了一個(gè)新的高度，遠(yuǎn)超核酸（到200-mer）和蛋白質(zhì)（到472-mer）的合成水平。鑒于該成果在大分子合成及其應(yīng)用方面的重要意義，《自然》（Nature）雜志專(zhuān)門(mén)配發(fā)了對(duì)這一工作的亮點(diǎn)評(píng)述。

在自然界中糖類(lèi)物質(zhì)無(wú)處不在，幾乎參與了多細(xì)胞生物的全部生命過(guò)程，如受精、著床、分化、發(fā)育、免疫、感染、癌變、衰老等等。由于糖類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)固有的復(fù)雜性，想要獲得結(jié)構(gòu)明確、均一的聚糖類(lèi)化合物，合成難度大，往往需要具有高度專(zhuān)業(yè)技能的人員通過(guò)手工合成來(lái)完成，耗時(shí)費(fèi)力，這嚴(yán)重制約著糖科學(xué)的發(fā)展；而對(duì)于分子尺寸更大、結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的多糖類(lèi)化合物的合成，更是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作。目前國(guó)際上糖類(lèi)化合物的自動(dòng)合成技術(shù)的發(fā)展仍處于初級(jí)階段，尤其是液相糖自動(dòng)合成儀的研制在國(guó)內(nèi)外基本上還是空白，因此糖類(lèi)化合物的合成范式亟待變革。

葉新山團(tuán)隊(duì)在前期發(fā)展了基于糖基供體“預(yù)活化”的一釜連續(xù)寡糖合成策略，從而奠定了糖自動(dòng)合成儀研制的基礎(chǔ)。合成儀的硬件包括自動(dòng)合成系統(tǒng)（包含自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)和合成輔助系統(tǒng)）、在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和可編程邏輯控制系統(tǒng)，通過(guò)可編程邏輯控制系統(tǒng)將自動(dòng)合成系統(tǒng)和在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行耦合，成功設(shè)計(jì)了新型雙模式液相糖自動(dòng)合成儀的整機(jī)框架，實(shí)現(xiàn)了第一代原型機(jī)的順利組裝。軟件方面，可編程邏輯控制系統(tǒng)受上位機(jī)控制，基于Labview語(yǔ)言程序設(shè)計(jì)研發(fā)了實(shí)用的特色上位機(jī)軟件控制系統(tǒng)（Ye Glycosoft），完成對(duì)合成儀的整機(jī)控制和調(diào)試，實(shí)現(xiàn)了合成儀的穩(wěn)定運(yùn)行。

為了驗(yàn)證所研制的合成儀的功能，他們利用該合成儀進(jìn)行了如下工作：（1）在普通活化模式或者光介導(dǎo)活化模式下，快速自動(dòng)合成了具有重要生物活性、包含各種糖型和糖苷鍵連接方式的寡糖化合物庫(kù)；（2）以克級(jí)規(guī)模高收率地自動(dòng)合成了帶有保護(hù)基的抗凝血糖藥物磺達(dá)肝葵鈉五糖；（3）以單糖為原料，成功實(shí)現(xiàn)了一釜十組分自動(dòng)偶聯(lián)反應(yīng)得到聚阿拉伯十糖；在此基礎(chǔ)上利用自動(dòng)乘法合成策略，自動(dòng)合成了結(jié)構(gòu)均一的由1080個(gè)單糖單元所組成的多糖阿拉伯聚糖，而阿拉伯聚糖是植物和病原菌細(xì)胞壁的重要成分。這是目前人工合成的最大最長(zhǎng)的多糖分子，使得代表著人工合成均一結(jié)構(gòu)生物大分子復(fù)雜度的單體組成數(shù)目首次達(dá)到了四位數(shù)水平，在多糖合成領(lǐng)域具有重要的里程碑式意義。該合成儀為非專(zhuān)業(yè)人員提供了一個(gè)組裝目標(biāo)聚糖的平臺(tái)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外在液相糖合成儀研制方面的空白，將為糖科學(xué)及其在醫(yī)藥和材料領(lǐng)域的應(yīng)用提供新的有效的工具。

北京大學(xué)藥學(xué)院博士后姚文龍為該研究論文的第一作者，葉新山為論文的通訊作者；熊德彩研究員和葉新山團(tuán)隊(duì)的部分研究生同學(xué)參加了該研究工作。該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室儀器研制等項(xiàng)目的資助。

作者簡(jiǎn)介：

姚文龍，北京大學(xué)藥學(xué)院2016級(jí)博士、2020級(jí)博雅博士后。研究興趣為糖化學(xué)、糖藥物和化學(xué)合成自動(dòng)化與智能化，已在Nat. Synth、J. Am. Chem. Soc.等雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文5篇；申請(qǐng)專(zhuān)利7項(xiàng)，獲授權(quán)專(zhuān)利4項(xiàng)；主持國(guó)自然青年基金1項(xiàng)。

葉新山，北京大學(xué)藥學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)藥學(xué)院副院長(zhǎng)，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者。從事糖化學(xué)、糖藥物化學(xué)和糖化學(xué)生物學(xué)研究，發(fā)表論文180余篇，獲授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利17件。部分成果獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)、第十三屆吳階平-保羅楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)、張樹(shù)政糖科學(xué)杰出成就獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。目前擔(dān)任Chinese Chemical Letters雜志副主編、Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences雜志執(zhí)行主編，兼任中國(guó)疫苗行業(yè)協(xié)會(huì)糖疫苗專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、中國(guó)化學(xué)會(huì)糖化學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員等職務(wù)。

來(lái)源：北京大學(xué)