科研團(tuán)隊(duì)合影。 （浙大供圖）

血液因?yàn)榧t細(xì)胞中存在血紅素而顯示為紅色。可別以為血紅素只是個(gè)“染色劑”，它實(shí)則是一種必要的生命因子。

10月19日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授陳才勇團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表研究論文，揭示細(xì)胞內(nèi)血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)的重要機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)血紅素分子伴侶家族，其成員HRG-9、HRG-10和TANGO2把血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)出血紅素貯存部位或合成部位，以供給其它亞細(xì)胞部位利用?！蹲匀弧吠诎l(fā)表了研究簡報(bào)，介紹該研究成果并進(jìn)行評(píng)述。

血紅素在血液中負(fù)責(zé)氧氣的運(yùn)輸，并參與細(xì)胞呼吸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控、晝夜節(jié)律調(diào)控等生物學(xué)過程。血紅素不足會(huì)引起貧血和卟啉癥，而過多或處置不當(dāng)?shù)难t素會(huì)產(chǎn)生毒性，并會(huì)增加癌癥、代謝性疾病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。為此，查明運(yùn)輸血紅素的“物流”通路顯得十分必要。

早在上個(gè)世紀(jì)50年代，科學(xué)家對(duì)血紅素的合成通路就有較深入的研究。但到目前為止，細(xì)胞內(nèi)的血紅素運(yùn)輸通路還不清楚，其中一個(gè)重要原因是很難將運(yùn)輸血紅素的蛋白與血紅素合成調(diào)控因子區(qū)分開來。

“要研究透血紅素可謂是牽一發(fā)而動(dòng)全身?！闭撐耐ㄓ嵶髡哧惒庞抡f，細(xì)胞中的血紅素合成和運(yùn)輸過程受多種因素調(diào)節(jié)，很難繞開制造過程去研究運(yùn)輸問題，如果改變運(yùn)輸因子，很可能會(huì)受到合成相關(guān)因子的反饋，影響細(xì)胞內(nèi)的血紅素水平，從而干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

為了解決這一研究癥結(jié)，陳才勇實(shí)驗(yàn)室通過秀麗線蟲這一模式動(dòng)物開展血紅素運(yùn)輸研究。秀麗線蟲與絕大多數(shù)生物不同，它自身不能合成血紅素，但又需要血紅素來維持生命活動(dòng)。陳才勇介紹，線蟲體內(nèi)的血紅素完全來自于食物，然后貯存在溶酶體相關(guān)細(xì)胞器這個(gè)“倉庫”中并輸送到需要的部位，因此它為血紅素運(yùn)輸通路的研究提供了理想模型。

團(tuán)隊(duì)將秀麗線蟲分為多組，分別暴露于高濃度、適合濃度和低濃度血紅素的環(huán)境，通過分析線蟲基因的表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知基因，它的表達(dá)受血紅素調(diào)控。團(tuán)隊(duì)把這個(gè)基因命名為hrg-9（heme responsive gene-9），線蟲上還有一個(gè)與hrg-9相似的基因，被命名為hrg-10。

“我們研究發(fā)現(xiàn)這就是細(xì)胞內(nèi)血紅素‘物流’中的‘搬運(yùn)工’?！标惒庞抡f，在秀麗線蟲中，HRG-9和HRG-10主要負(fù)責(zé)動(dòng)員和利用血紅素，將血紅素從“倉庫”中運(yùn)出來。當(dāng)線蟲缺失HRG-9或HRG-10后，血紅素積累在貯存部位，而細(xì)胞內(nèi)的其它地方則缺乏血紅素。

陳才勇實(shí)驗(yàn)室通過分析，發(fā)現(xiàn)能合成血紅素的生物中，有一個(gè)與hrg-9相似的基因叫TANGO2。該基因最初被認(rèn)為與蛋白分泌及高爾基體結(jié)構(gòu)有關(guān)。

研究人員采用多種研究體系和實(shí)驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)酵母、斑馬魚和哺乳動(dòng)物的TANGO2也都能運(yùn)輸血紅素。在這些生物的細(xì)胞中，TANGO2將血紅素從線粒體這個(gè)制造血紅素的“工廠”中直接運(yùn)出，以促進(jìn)血紅素的利用。

已有文獻(xiàn)表明，人TANGO2基因突變會(huì)引起一種罕見的遺傳性疾病。已報(bào)道的患者均為幼兒或兒童，患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩、橫紋肌溶解、心律失常、癲癇、代謝綜合征等多種癥狀。

“過去由于缺乏對(duì)TANGO2功能的認(rèn)識(shí)，TANGO2突變引發(fā)疾病的病因仍不清楚?！?談及未來，陳才勇介紹有關(guān)成果為理解TANGO2疾病的病理學(xué)機(jī)制及探索該病的治療策略提供了重要基礎(chǔ)。

“我們發(fā)現(xiàn)斑馬魚的tango2對(duì)于早期生長發(fā)育也至關(guān)重要。”他說，在斑馬魚上敲除tango2后，幼魚表現(xiàn)出腦病、心律不齊、肌肉損傷，并在發(fā)育早期死亡，這些病理癥狀與患病兒童的臨床表現(xiàn)相似?！斑@為研究TANGO2疾病的發(fā)病原因和治療策略提供了一個(gè)疾病模型。”

該研究得到國家基金委、科技部、浙江大學(xué)癌癥研究院等單位的支持。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05347-z

來源：nature、中國科學(xué)報(bào)