我們的DNA不斷受到攻擊，包含我們遺傳信息的微妙分子極易受環(huán)境因素（如輻射）、空氣中的化學(xué)物質(zhì)以及吃進(jìn)去的食物等各種因素影響?；蚪M的不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致遺傳疾病、慢性病和癌癥傾向。

特拉維夫大學(xué)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，一種名為泛素4（ubiquilin-4）的蛋白質(zhì)水平升高是基因組不穩(wěn)定的新生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，泛素4參與保護(hù)基因組免受DNA損傷，而過多的泛素4卻是有害的。當(dāng)腫瘤細(xì)胞中的泛素4數(shù)量增加時(shí)，這些細(xì)胞更容易發(fā)生基因組不穩(wěn)定，加速腫瘤發(fā)展使其對(duì)常用的癌癥治療方法產(chǎn)生抵抗力。

這項(xiàng)研究由醫(yī)學(xué)院人類分子遺傳和生化系的Yossi Shiloh教授領(lǐng)導(dǎo)，他們與科隆大學(xué)和科隆大學(xué)附屬醫(yī)院的Christian Reinhardt教授合作，文章發(fā)表在1月3日的Cell雜志。

“這種新生物標(biāo)志物提供了關(guān)于腫瘤分期和分級(jí)以及患者對(duì)治療有何反應(yīng)機(jī)會(huì)等新關(guān)鍵信息，”Shiloh教授說?！熬哂懈叻核?水平的腫瘤可能比具有正常水平的腫瘤更能抵抗輻射和化療。但好消息是，它們可能對(duì)其他類型的癌癥治療有更好的反應(yīng)。顯然，這正是臨床醫(yī)生和患者需要的重要信息?！?/p>

“通過研究罕見遺傳疾病，科學(xué)家們證明了基因組穩(wěn)定性和完整性的重要性，”Shiloh教授補(bǔ)充道。“基因組的穩(wěn)定性現(xiàn)在已經(jīng)成為了一個(gè)公共衛(wèi)生問題。有如此多的蛋白質(zhì)參與DNA損傷反應(yīng)，每種蛋白質(zhì)背后都有一個(gè)不同的基因?；蜃儺惖姆绞绞篃o限的，這些突變的各種組合可能導(dǎo)致慢性病和癌癥、早衰和其他疾病傾向?；蚪M穩(wěn)定性是關(guān)乎每個(gè)人的問題?！?/p>

根據(jù)這項(xiàng)新研究，在不斷受到損傷因子攻擊的情況下，人體DNA損傷反應(yīng)是保持基因穩(wěn)定性的關(guān)鍵。這種反應(yīng)是由一個(gè)廣泛的、微調(diào)好的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)組成的，該網(wǎng)絡(luò)包括一支完全致力于這項(xiàng)任務(wù)的蛋白質(zhì)“常備軍”，以及幫助解決基因組完整性而臨時(shí)招募的儲(chǔ)備蛋白質(zhì)。

1995年，Shiloh實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了編碼基因組穩(wěn)定之門的主要哨兵之一，蛋白共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變（ataxia-telangiectasia mutated，ATM），這一發(fā)現(xiàn)引起了極大轟動(dòng)，確定了導(dǎo)致一種嚴(yán)重的基因組不穩(wěn)定綜合征，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（A-T）的基因突變。

ATM在DNA損傷反應(yīng)中也起著關(guān)鍵作用，它動(dòng)員了一個(gè)廣泛的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)來響應(yīng)長(zhǎng)DNA分子的撕裂。它讓許多蛋白質(zhì)產(chǎn)生細(xì)微的化學(xué)修飾，使它們脫離正常職責(zé)去執(zhí)行損傷控制。

“我們一直在尋找對(duì)ATM呼叫有反應(yīng)的新儲(chǔ)備蛋白，”Shiloh教授說?！拔覀兊男卵芯勘砻?，與許多其他蛋白一樣，泛素4被ATM修飾，并在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)加入ATM控制的系統(tǒng)服務(wù)?！?/p>

與人類遺傳研究所的Dagmar Wieczorek教授合作，研究人員還發(fā)現(xiàn)，哪怕僅缺乏泛素4也可能導(dǎo)致另一種罕見的基因組不穩(wěn)定綜合征。

“我們希望，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可以為腫瘤分類、預(yù)后和治療設(shè)計(jì)提供一個(gè)新工具，它強(qiáng)調(diào)了基因組穩(wěn)定性對(duì)我們健康的重要性的更廣泛的影響?！?/p>

原文檢索：UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors

來源：生物通