2022年11月4日，北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科魏蕊研究員/洪天配教授研究團(tuán)隊(duì)，在內(nèi)分泌代謝專業(yè)頂級期刊Diabetologia在線發(fā)表題目為《胰腺α細(xì)胞胰高糖素–肝臟FGF21軸調(diào)控2型糖尿病小鼠模型β細(xì)胞再生》（“Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes”）的研究成果。

論文截圖

糖尿病是危害人類健康和生命的重大疾病?；謴?fù)功能性胰島β細(xì)胞總量是改善糖尿病長期療效（甚或治愈糖尿?。┑臐撛谙Ｍ?，故β細(xì)胞再生及其機(jī)制研究一直是糖尿病領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)于2019年在iScience首次報(bào)道了胰高糖素受體（GCGR）單克隆抗體（mAb）阻滯胰高糖素信號在β細(xì)胞絕對缺乏的1型糖尿病小鼠中可誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而促進(jìn)β細(xì)胞再生。該研究結(jié)論被2021年得克薩斯大學(xué)Holland教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于PNAS的研究結(jié)果所驗(yàn)證。

2022年，魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)在iScience又報(bào)道了GCGR mAb在β細(xì)胞相對缺乏的2型糖尿病小鼠中通過促進(jìn)α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、誘導(dǎo)胰腺干細(xì)胞來源的β細(xì)胞新生等，進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞再生。然而，阻滯胰高糖素-GCGR信號導(dǎo)致β細(xì)胞再生的機(jī)制尚不清楚。

α細(xì)胞胰高糖素–肝臟FGF21軸在β細(xì)胞再生中發(fā)揮調(diào)控作用模式圖

本文為魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于β細(xì)胞再生及其機(jī)制系列研究之一，旨在闡明GCGR阻滯導(dǎo)致β細(xì)胞再生的機(jī)制。首先，在2型糖尿病模型（db/db小鼠和高脂飼養(yǎng)+小劑量鏈脲菌素糖尿病小鼠）證實(shí)GCGR mAb可促進(jìn)胰島細(xì)胞再生。其次，采用小鼠β細(xì)胞系和原代小鼠胰島分別進(jìn)行血漿條件培養(yǎng)或與原代肝細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，GCGR mAb治療小鼠提取的血漿或原代肝細(xì)胞中存在調(diào)控離體β細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)因子。隨后，采用固相抗體芯片技術(shù)對血漿細(xì)胞因子譜進(jìn)行分析，并結(jié)合肝臟mRNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，確定了成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是潛在的介導(dǎo)因子。進(jìn)而，利用FGF21中和抗體、全身性Fgf21敲除、肝細(xì)胞特異性Fgf21敲除等阻斷證明，肝臟來源的FGF21不僅參與GCGR mAb對離體β細(xì)胞表型的調(diào)控，還可介導(dǎo)GCGR mAb所致的糖尿病小鼠β細(xì)胞再生。本研究揭示了GCGR阻滯改善糖尿病控制和促進(jìn)β細(xì)胞再生的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)α細(xì)胞胰高糖素–肝臟FGF21軸在糖尿病小鼠β細(xì)胞再生中發(fā)揮重要作用，為進(jìn)一步研發(fā)促進(jìn)β細(xì)胞再生的治療策略提供了新視角。

Diabetologia為歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）官方期刊，是歷史最悠久、影響力最高的糖尿病專業(yè)期刊之一。魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)長期致力于胰島再生和β細(xì)胞功能調(diào)控研究，近3年來，在Diabetologia、Metabolism、EBioMedicine、iScience等SCI期刊發(fā)表相關(guān)論著10余篇。

內(nèi)分泌科博士后崔肖娜和碩士生馮晉為本文共同第一作者，魏蕊和洪天配為共同通訊作者。本文得到國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)的支持。

系列研究鏈接：

1. https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.030

2. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104567

3. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05822-2

來源：北大第三醫(yī)院