18年前，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心主任高常青博士初獲比利時(shí)牧羊犬“David”時(shí)，未曾料到這個(gè)強(qiáng)壯且外貌優(yōu)美的愛(ài)犬，能成為幫助醫(yī)生鑒別帕金森病患者的好助手。

如今，他通過(guò)和多個(gè)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)展系列研究做到了。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。過(guò)去幾年里，高常青和湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郭紀(jì)鋒教授、唐北沙教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合國(guó)內(nèi)另外3所三甲醫(yī)院，開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)比利時(shí)牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮膚揮發(fā)的近似麝香的氣味，為帕金森病的診斷提供了全新思路。

近期，這一原創(chuàng)性研究成果以封面論著形式發(fā)表在《運(yùn)動(dòng)障礙》（Movement Disorders）上，高常青和郭紀(jì)鋒為論文共同通訊作者，同時(shí)，高常青兼任第一作者，湘雅醫(yī)院為第一單位作者兼第一通訊作者單位。據(jù)悉，這是世界上首次報(bào)道證實(shí)利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物輔助診斷人類帕金森病。

上述科研成果以封面論著形式發(fā)表在《運(yùn)動(dòng)障礙》。 圖片源自《運(yùn)動(dòng)障礙》

高常青坦言，如果沒(méi)有在比利時(shí)的那段學(xué)習(xí)工作經(jīng)歷，很難有今天的成果。高的故事還要從他讀研時(shí)說(shuō)起。

初遇愛(ài)犬

比利時(shí)，一個(gè)位于西歐的浪漫國(guó)度。

高常青是土生土長(zhǎng)的湖南人，1993年，他通過(guò)考托福和GRE，來(lái)到比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系Heymans研究所攻讀博士學(xué)位。

Heymans研究所是一個(gè)有著光輝歷史的研究機(jī)構(gòu)。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，便授予了根特大學(xué)藥理學(xué)和治療學(xué)的創(chuàng)始人柯奈爾·海門斯（Corneille Heymans）。高常青是當(dāng)時(shí)到Heymans研究所開(kāi)展科研工作的第二個(gè)中國(guó)學(xué)者。

Heymans研究所的教授在交流。 受訪者供圖

1993年至2007年，高常青一直在比利時(shí)求學(xué)、工作。10余年的國(guó)外研究生活忙中有樂(lè)，但最讓他難忘的還是一次傍晚時(shí)分的散步之旅。

“那天我做完實(shí)驗(yàn)來(lái)到研究所附近散步，不經(jīng)意間看到草坪上有個(gè)老爺爺在遛一只狗，它長(zhǎng)得非常漂亮?！边@讓高常青瞬間來(lái)了興趣。

比利時(shí)牧羊犬。 王昊昊攝

高常青對(duì)狗有著特殊的感情，用他的話說(shuō)是“天生就喜歡狗”。在比利時(shí)留學(xué)時(shí)，他經(jīng)?？磭?guó)家自然地理頻道，每周鎖定那檔介紹軍犬的節(jié)目定時(shí)觀看?！暗聡?guó)牧羊犬等軍犬如何發(fā)現(xiàn)地雷、尋找陷阱、帶人類走出迷途等，這些內(nèi)容我都特別喜歡看?！备叱Ｇ喔锌切┸娙畬?shí)在是太聰明了。

同時(shí)，高常青也會(huì)重點(diǎn)關(guān)注治療犬的相關(guān)新聞，比如用狗治療自閉癥小孩等。

和德國(guó)牧羊犬相比，高常青更喜歡老爺爺?shù)墓罚眢w結(jié)構(gòu)勻稱、步態(tài)輕盈優(yōu)美，服從性很好。有一天，他終于忍不住走上前去和狗主人交流，希望也能擁有一只這樣的狗。

見(jiàn)高常青是一個(gè)荷蘭語(yǔ)并不流利的外國(guó)人，狗主人對(duì)他并不十分“感冒”，繼續(xù)散步遛狗。高的首次“搭訕”以失敗而終。

“我當(dāng)時(shí)心里想，一定要擁有一只這樣的狗?！备叱Ｇ嗾f(shuō)，在工作之余多次“蹲點(diǎn)”后，他發(fā)現(xiàn)那位老人幾乎每個(gè)周末都會(huì)來(lái)研究所附近遛狗，“每碰到一次，我都會(huì)和他搭話，慢慢地才熟絡(luò)起來(lái)。”

經(jīng)查資料發(fā)現(xiàn)，原來(lái)那是一只短毛種比利時(shí)牧羊犬。該犬種體形略小于德國(guó)牧羊犬，非常聰明、機(jī)警，永遠(yuǎn)忠實(shí)于主人，且沒(méi)有德國(guó)牧羊犬后胯脫臼的問(wèn)題。由于天性兇猛，當(dāng)?shù)厝损B(yǎng)的也不多，但它是歐洲的主要警犬品種。

當(dāng)高常青說(shuō)出他也想擁有一只比利時(shí)牧羊犬的想法時(shí)，狗主人婉拒了他。“原來(lái)，這個(gè)狗主人是專門為比利時(shí)警察局培養(yǎng)警犬的，不賣給一般人。賣給警察局的售價(jià)高達(dá)100多萬(wàn)比郎?！备叱Ｇ嗾f(shuō)，當(dāng)時(shí)比利時(shí)的一棟別墅才400多萬(wàn)比郎左右，幾條狗就可抵一棟別墅。

高昂的價(jià)格和狗主人的婉拒讓高常青望而卻步，但他沒(méi)有停止對(duì)比利時(shí)牧羊犬的喜愛(ài)?！拔乙恢痹谕ㄟ^(guò)各種方式增進(jìn)與狗主人的關(guān)系，比如向他介紹我們中華文化，分享美食，推薦他參加中國(guó)駐比利時(shí)大使館開(kāi)展的一些文化活動(dòng)?！备叱Ｇ嗾f(shuō)。

終于，高常青的熱情和堅(jiān)持打動(dòng)了狗主人，他決定專門為高常青繁殖一只比利時(shí)牧羊犬。2004年，高常青如愿以償，并將愛(ài)犬取名“David”。

高常青和他的愛(ài)犬David。 受訪者供圖

獲得靈感

擁有愛(ài)犬后，高常青把他曾經(jīng)在電視、雜志上學(xué)到的各類訓(xùn)犬知識(shí)應(yīng)用起來(lái)，一有時(shí)間就帶著愛(ài)犬外出訓(xùn)練。

在當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)報(bào)道過(guò)犬只“聞”出主人身上的癌癥等疾病的例子。高常青也對(duì)比利時(shí)牧羊犬的嗅覺(jué)和犬嗅辨人類疾病的相關(guān)醫(yī)學(xué)案例做過(guò)研究。

20世紀(jì)以前，比利時(shí)牧羊犬在比利時(shí)被廣泛地用來(lái)看守羊群、護(hù)衛(wèi)和放牧。第二次世界大戰(zhàn)中，成千上萬(wàn)的比利時(shí)牧羊犬在軍隊(duì)中服役，它們被當(dāng)做傳令犬、偵察犬、邊境巡邏犬和戰(zhàn)地救護(hù)犬等。如今，比利時(shí)牧羊犬被當(dāng)做牧羊犬、警衛(wèi)犬、警犬、追蹤犬、搜索和救護(hù)犬、海關(guān)搜毒犬等。

如今，比利時(shí)牧羊犬被當(dāng)做牧羊犬、警衛(wèi)犬、追蹤犬等。 王昊昊攝

比利時(shí)牧羊犬神經(jīng)緊張、警戒專注、敏感而沖動(dòng)，對(duì)刺激反應(yīng)特別敏銳，對(duì)主人忠心耿耿，對(duì)陌生人偶爾有攻擊性行為。它精力充沛，需要大量運(yùn)動(dòng)。

比利時(shí)牧羊犬神經(jīng)緊張、警戒專注、敏感而沖動(dòng)。 王昊昊攝

“比利時(shí)牧羊犬的強(qiáng)興奮性，決定了它非常愿意工作，因此多被用來(lái)當(dāng)做工作犬?！备叱Ｇ嗾f(shuō)，狗和人類的鼻子構(gòu)造不一樣，狗聞到味道進(jìn)入氣道后有個(gè)過(guò)濾的過(guò)程，過(guò)濾完才將氣體傳輸?shù)椒尾??！氨壤麜r(shí)牧羊犬最大特點(diǎn)是鼻子很長(zhǎng)，鼻子長(zhǎng)則鼻腔就長(zhǎng)，鼻腔上的嗅覺(jué)細(xì)胞也就更多，嗅覺(jué)神經(jīng)也會(huì)更豐富?！?/p>

“與人類大約10cm²的嗅覺(jué)上皮相比，犬的嗅覺(jué)上皮面積在170cm²以上，是人類的17倍；犬的嗅覺(jué)受體超過(guò)2億個(gè)，是人類的40倍。犬的嗅覺(jué)受體受到更豐富的神經(jīng)支配，加上鼻子的特殊構(gòu)造，極便于它辨別吸進(jìn)的氣味，而排除不需要的氣味?！备叱Ｇ嘌a(bǔ)充道。

比利時(shí)牧羊犬擁有更長(zhǎng)的鼻腔。 受訪者供圖

高常青介紹，早在1989年，《柳葉刀》就報(bào)道了一個(gè)犬嗅辨人類疾病的案例，大概內(nèi)容是一個(gè)英國(guó)人腿上長(zhǎng)了一顆痣，但長(zhǎng)時(shí)期無(wú)病變，有一天，其愛(ài)犬開(kāi)始去舔這顆痣并試圖將這個(gè)痣咬掉，這引起了主人的注意。這個(gè)英國(guó)人就醫(yī)后才得知其患上了惡性黑色素瘤。

到了2001年，《柳葉刀》又報(bào)道了一個(gè)同樣的醫(yī)學(xué)案例，這引起了各國(guó)科學(xué)家的注意。隨后，一些科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)始開(kāi)展相關(guān)研究，一個(gè)英國(guó)的泌尿外科醫(yī)生將患有膀胱癌病人的尿液讓訓(xùn)練犬去聞，發(fā)現(xiàn)它能準(zhǔn)確嗅辨膀胱癌患者的尿液。

其實(shí)，曾獲諾貝爾獎(jiǎng)的柯奈爾·海門斯，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了主動(dòng)脈體與頸動(dòng)脈竇調(diào)節(jié)呼吸的作用，找到了調(diào)節(jié)呼吸活動(dòng)的神經(jīng)機(jī)制，他做實(shí)驗(yàn)的對(duì)象就是狗。

2001年之后，國(guó)際上又相繼報(bào)道出犬只可以嗅辨人類疾病氣味的案例。這給高常青一個(gè)啟示，他的愛(ài)犬是否也能嗅辨人類疾??？

不謀而合

2007年，高常青回國(guó)進(jìn)入中南大學(xué)工作，先后任中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、中南大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部門負(fù)責(zé)人，這讓他有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)其理想。

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院一景。 王昊昊攝

2011年擔(dān)任中南大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部主任后，高常青年開(kāi)始了犬的訓(xùn)練。

“最初的幾年，我們的工作主要集中在狗嗅辨肺癌的研究上。訓(xùn)練過(guò)程中，我發(fā)現(xiàn)犬嗅到肺癌患者標(biāo)本時(shí)，會(huì)有一個(gè)‘思索’表情。這讓我堅(jiān)信我們能夠在犬嗅辨人類疾病的研究上搞出一些成果來(lái)。”高常青說(shuō)。

高常青做的第一本犬嗅覺(jué)辨肺癌原始記錄本。 王昊昊攝

2016年，有報(bào)道提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。高常青便找到我國(guó)著名神經(jīng)病學(xué)家、湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科唐北沙教授，希望合作研究。唐教授將高常青介紹給了自己的學(xué)生、主攻帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的郭紀(jì)鋒主任。一經(jīng)交流，二人不謀而合：如果能證實(shí)比利時(shí)牧羊犬能通過(guò)嗅辨帕金森病患者身上的氣味，輔助帕金森病的診斷，將為帕金森病的治療提供新思路。

郭紀(jì)鋒介紹，帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。它的診斷一直是一個(gè)難題，理論上講需要取病人深部腦組織進(jìn)行病理檢查才能確診，這在病人活著的時(shí)很難完成。

“帕金森的發(fā)病率在整個(gè)人群中占1%左右，隨著老齡化的加劇，帕金森病人的數(shù)量還會(huì)不斷增加?！惫o(jì)鋒表示，帕金森病的臨床表現(xiàn)主要是慢、抖、僵、硬，比如做事很慢，動(dòng)作很僵硬，手抖，到了終末期會(huì)出現(xiàn)走路不穩(wěn)的情況，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

郭紀(jì)鋒（左2）和高常青（左1）在查房。 王昊昊攝

郭紀(jì)鋒表示，帕金森病還有很多非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如嗅覺(jué)的障礙，帕金森病人運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前10至15年可能就會(huì)有嗅覺(jué)能力下降；還會(huì)有睡眠障礙，很多患者晚上睡覺(jué)時(shí)做噩夢(mèng)，甚至拳打腳踢、掉到床底下；還會(huì)出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)或消化系統(tǒng)的癥狀，比如腹脹腹痛、便秘或者小便不暢?！芭两鹕O為復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，決定了它的確診難度很大；并且，病人就診時(shí)在病理上已經(jīng)到了病程的中晚期?！?/p>

為了探討帕金森病患者體味對(duì)疾病的診斷作用，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院牽頭，聯(lián)合中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗(yàn)。

嗅辨帕金森病

研究利用犬嗅辨來(lái)自上述四家醫(yī)院的兩組人群（第一組包括109例服藥治療的帕金森病患者和654例正常對(duì)照；第二組包括37例病程小于2年、未服藥的新發(fā)帕金森病患者和185例正常對(duì)照），探討犬嗅辨別帕金森病患者的敏感性和特異性。

高常青在訓(xùn)練比利時(shí)牧羊犬。 王昊昊攝

研究結(jié)果顯示，在第一組服藥治療患者中，當(dāng)以兩只或全部三只嗅辨犬示警為陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，測(cè)試的靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為91%、95%、19.16和0.10。同時(shí)，對(duì)未服藥新發(fā)患者的敏感性、特異性、陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為89%、86%、6.6和0.13。

更有意義的是，在對(duì)那些本以為是正常人，但犬嗅辨為帕金森病的試驗(yàn)參與者進(jìn)一步檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)他們大部分都有或多或少的帕金森病的早期臨床表現(xiàn)。這提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

比利時(shí)牧羊犬嗅辨病人標(biāo)本后，會(huì)守在它認(rèn)為是患者標(biāo)本的罐子旁邊。 王昊昊攝

國(guó)際著名帕金森病專家、加拿大麥吉爾大學(xué)教授Postuma是國(guó)際帕金森病診斷指南的通訊作者，他表示：“這真是一個(gè)非常巧妙的研究。我認(rèn)為它很可靠?！?/p>

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者在一次犬嗅辨現(xiàn)場(chǎng)看到，科研助手將裝有數(shù)個(gè)標(biāo)本的罐子放在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，其中一個(gè)標(biāo)本A是臨床確診的帕金森患者的標(biāo)本。放置完畢后，全程未參與整個(gè)準(zhǔn)備過(guò)程的訓(xùn)犬員將嗅辨犬帶進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，讓其從多個(gè)罐子中嗅辨帕金森病患者的樣本。犬能迅速定位放置患者樣本的鑒別罐。

科研助手放置標(biāo)本。 王昊昊攝

標(biāo)本放置準(zhǔn)備工作。 王昊昊攝?

比利時(shí)牧羊犬能迅速定位放置患者樣本的鑒別罐，并將頭伸進(jìn)罐子里待訓(xùn)犬員確認(rèn)。 受訪者供圖

那么，帕金森病患者身上散發(fā)出的究竟是什么味道？對(duì)此，高常青表示，這是一種近似麝香的味道，但其具體分子機(jī)制尚不明晰，這也是團(tuán)隊(duì)未來(lái)的研究方向。

“從臨床角度來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究為帕金森的診斷提供了一個(gè)新視角，這很難得。”郭紀(jì)鋒表示，實(shí)驗(yàn)表明，犬嗅辨別帕金森病的敏感性和特異性均較高，通過(guò)對(duì)這一現(xiàn)象的臨床轉(zhuǎn)化，團(tuán)隊(duì)未來(lái)有可能開(kāi)發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的診斷與鑒別診斷方法。

“傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多是先造模，給藥物或?qū)?dòng)物做手術(shù)，然后觀察比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組動(dòng)物區(qū)別，會(huì)對(duì)動(dòng)物造成一定的傷害。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物沒(méi)有任何傷害，在動(dòng)物為人類做貢獻(xiàn)的同時(shí)，我們對(duì)動(dòng)物很友好?！备叱Ｇ嗾f(shuō)。

目前，湘雅醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心共有8只嗅辨犬。談及未來(lái)，高常青表示，團(tuán)隊(duì)正和不同的科室積極溝通，將努力通過(guò)進(jìn)一步的犬嗅動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為腫瘤、代謝性疾病等疾病的診療提供新線索。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/mds.29180

來(lái)源：《運(yùn)動(dòng)障礙》、中國(guó)科學(xué)報(bào)