近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松課題組解析了Nurr1多結(jié)構(gòu)域結(jié)合DNA的結(jié)構(gòu)，這是核受體領(lǐng)域第一個單體多結(jié)構(gòu)域晶體結(jié)構(gòu)。該研究進(jìn)一步利用整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法探究了Nurr1受DNA和配體RXRα調(diào)控的分子機(jī)制。相關(guān)研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer為題，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

核受體Nurr1表達(dá)于發(fā)育和成熟的多巴胺神經(jīng)元，可調(diào)節(jié)參與多巴胺合成和轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)的關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，被認(rèn)為在中腦多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育、分化、維持和存活中發(fā)揮重要作用。另有研究顯示，在中腦多巴胺神經(jīng)元中，Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體，利用RXRα激動劑激活Nurr1/RXRα異二聚體被認(rèn)為是帕金森病治療的潛在策略。然而，RXRα調(diào)節(jié)Nurr1活性的分子機(jī)制尚未明確，限制了Nurr1/RXRα異二聚體激動劑的進(jìn)一步優(yōu)化和開發(fā)。

本研究剖析Nurr1結(jié)合DNA的單體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，Nurr1以單體形式結(jié)合到DNA上時，可以通過自身的構(gòu)象變化調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性；Nurr1可以與RXRα形成二聚體。當(dāng)無RXRα配體存在時，二聚體的轉(zhuǎn)錄活性由DNA序列特異性帶來的Nurr1的構(gòu)象變化調(diào)控；而當(dāng)RXRα配體存在時，RXRα配體對二聚體蛋白的構(gòu)象的影響則決定二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。該研究在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα復(fù)雜多維的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點(diǎn)的相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。

研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中科院、廣東省生物醫(yī)藥計算重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家基礎(chǔ)科學(xué)數(shù)據(jù)中心等以及國家蛋白質(zhì)中心彭超團(tuán)隊(duì)、上海同步輻射光源的支持。

論文鏈接

　　Nurr1單體晶體結(jié)構(gòu)（左）和Nurr1-RXRα別構(gòu)調(diào)控的模型（右）。左圖兩種顏色代表晶體里發(fā)現(xiàn)的兩種構(gòu)象，右圖圖A為Nurr1-RXRα結(jié)合DNA的模型。圖B中，在Nurr1-RXRα沒有RXRα激動劑時，Nurr1的活性主要依靠DNA調(diào)控，當(dāng)RXRα結(jié)合激動劑時引起的系列構(gòu)象變構(gòu)可以傳遞轉(zhuǎn)錄信號。

來源：中科院