近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院吳東海團(tuán)隊(duì)、許永團(tuán)隊(duì)與澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織Craig L. Francis團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了一類1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物可以有效降低雄激素受體及其變異體AR-V7的表達(dá)，抑制去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞和異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤的生長。相關(guān)研究成果發(fā)表于藥物化學(xué)專業(yè)期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。

前列腺癌是嚴(yán)重威脅全球男性健康的第二大癌癥。前列腺癌患者在治療過程中會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，形成去勢抵抗性前列腺癌，這為臨床的治療增加了難度。前列腺癌細(xì)胞的存活和生長依賴雄激素-雄激素受體信號的持續(xù)激活。在去勢抵抗性前列腺癌中更是出現(xiàn)了雄激素受體突變、雄激素受體剪切變異體（AR-V7）激活、雄激素受體轉(zhuǎn)錄增多和雄激素受體共調(diào)節(jié)因子表達(dá)增加等問題，這也是前列腺癌產(chǎn)生耐藥的原因。迄今為止，靶向雄激素-雄激素受體信號通路是去勢抵抗性前列腺癌最主要的治療方式。因此，基于雄激素-雄激素受體信號通路進(jìn)行藥物開發(fā)具有重要臨床意義。

在該項(xiàng)工作中，研究人員利用前列腺癌細(xì)胞系22Rv1（雄激素依賴性生長，高表達(dá)AR和AR-V7）和PC3（雄激素非依賴性生長）篩選了澳大利亞CSIRO的含25000個(gè)小分子的化合物庫，獲得了具有1-芐氧基-5-苯基四氮唑類母核結(jié)構(gòu)的苗頭化合物。研究人員對一系列1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物和類似物進(jìn)行了生物活性評估。

結(jié)果表明，活性最好的化合物在22Rv1細(xì)胞上的半抑制濃度（IC50）小于50nM。先導(dǎo)化合物既可以下調(diào)雄激素受體和其變異體AR-V7的蛋白表達(dá)，又能調(diào)控雄激素受體信號通路相關(guān)基因的表達(dá)。先導(dǎo)化合物可以有效抑制22Rv1異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤生長，抑瘤率約為53%。

該研究為臨床治療前列腺癌藥物的開發(fā)提供了潛在的候選化合物。相關(guān)研究成果于2022年2月25日申請國家發(fā)明專利1項(xiàng)。

上述研究得到了中國科學(xué)院CSIRO-CAS國際合作項(xiàng)目、廣州市科技局國際合作項(xiàng)目、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和中國科學(xué)院重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目的資助。吳東海團(tuán)隊(duì)博士后趙世亭為該論文第一作者，Craig L. Francis教授、許永研究員、吳東海研究員為共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114982

來源：《歐洲藥物化學(xué)雜志》、《中國科學(xué)報(bào)》