研究成果示意圖。受訪者供圖

為什么有些人抽煙喝酒、熬夜打游戲，不管怎么作也不得腫瘤，而有些人生活規(guī)律、飲食均衡，還是得了腫瘤，早早離世。是天生的命不好，還是運氣太差？

2月3日，《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》刊發(fā)了中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所教授黃波團隊的一項關于原始腫瘤細胞逃避免疫攻擊過程的研究成果。該研究從源頭部分解釋了人為什么得腫瘤、如何不得腫瘤背后的機制。

腫瘤細胞并不等同于腫瘤

去年，國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年，中國新發(fā)癌癥約406萬例，相當于每天超1萬人被診斷出癌癥，每分鐘有8個人患癌。其中男性患癌的比例要高于女性。

在所有癌癥中，肺癌的患病率遠高于其他癌種，僅2016年就有超過80萬人被診斷為肺癌，其中，近66萬名患者去世，分別占所有癌癥發(fā)病和死亡人數(shù)的20%和27%以上。

此前，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)中，中國新發(fā)癌癥病例457萬例、癌癥死亡病例300萬例，兩者數(shù)據(jù)分別高居全球第一。

眾所周知，腫瘤發(fā)生是DNA突變的結果。不過，DNA突變卻是一個正常的生理現(xiàn)象，在正常人體細胞中高頻出現(xiàn)。

“DNA突變作為一種隨機事件，在絕大多數(shù)情況下會導致細胞死亡或不產(chǎn)生顯著影響，只有在極少數(shù)情況下，DNA突變才會導致細胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細胞。盡管DNA突變導致正常細胞惡性轉(zhuǎn)化的幾率非常低，但由于機體內(nèi)DNA突變的累計量極其巨大，使得機體出現(xiàn)腫瘤細胞成為一個不可避免的結局，這一結局在個體中普遍存在?！秉S波告訴《中國科學報》，但這些腫瘤細胞并不等同于腫瘤。

在人群中，只有極少數(shù)個體的腫瘤細胞最終發(fā)展成為有臨床癥狀的腫瘤，即人們常說的“得了腫瘤”。

那么，同樣是惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細胞，為什么出現(xiàn)“長腫瘤”亦或“不長腫瘤”的不同結局呢？

黃波表示，這其中的一個重要原因是機體存在強大的免疫監(jiān)視，特別與一類稱之為CD8+ T細胞的關鍵免疫細胞相關，其識別腫瘤細胞表面的腫瘤抗原進而將腫瘤細胞殺滅。

不過，總有少數(shù)腫瘤細胞能夠逃避CD8+ T細胞的識別和殺傷，特別是突變所致的腫瘤細胞在最初形成之際，該初始腫瘤細胞面臨接受免疫監(jiān)視或逃逸監(jiān)視的選擇，從而決定腫瘤的最終命運，因此，闡明該事件背后的機制是腫瘤免疫研究的核心問題。

腫瘤免疫如何逃逸

但該機制一直是個謎團。究其原因，主要是缺乏相應的腫瘤模型（一個腫瘤細胞長出一個腫瘤）和手段。

為了破解這一謎團，研究人員從腫瘤種子細胞入手。腫瘤種子細胞也稱為腫瘤干細胞，是非常少的一群能夠自我更新的關鍵腫瘤細胞，具有極強的成瘤性，是腫瘤發(fā)生的根源。

黃波團隊前期利用生物機械力學原理，建立了軟的三維纖維蛋白凝膠培養(yǎng)系統(tǒng)，能夠在體外篩選、擴增腫瘤種子細胞，在體內(nèi)接種5個細胞即可在免疫正常的小鼠體內(nèi)成瘤。

在該研究中，研究團隊成功接種一個腫瘤種子細胞，使其能夠在免疫正常小鼠體內(nèi)長出腫瘤。利用該手段，研究團隊發(fā)現(xiàn)單個腫瘤種子細胞，盡管在免疫缺陷的小鼠體內(nèi)均可成瘤，但在免疫正常的小鼠體內(nèi)只有一部分成瘤。這表明腫瘤種子細胞成瘤的能力相似，但受免疫識別和監(jiān)視的特性卻存在差別。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，這些最終能發(fā)展成為腫瘤的種子細胞均高表達一種稱之為CSDE1的RNA結合蛋白。進一步的分子機制探究揭示，原始的腫瘤種子細胞在早期擴增階段，受微環(huán)境生物機械力的作用，出現(xiàn)了表觀遺傳修飾的差異，導致一部分腫瘤種子細胞高表達CSDE1，而另一部分則低表達該蛋白。

并且，CSDE1通過穩(wěn)定一種磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上調(diào)其表達，PTPN2識別磷酸化的酪氨酸位點，從而使STAT1去磷酸化而失活?；罨腟TAT1是啟動抗腫瘤免疫的關鍵信號，它能夠使腫瘤細胞高表達腫瘤抗原，促進CD8+ T細胞識別和殺傷腫瘤細胞。

“因此，一旦STAT1分子失活，腫瘤種子細胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進而逃避免疫攻擊，最終發(fā)展成為具有臨床癥狀的腫瘤。”黃波認為，這就是導致腫瘤細胞在不同個體發(fā)展結局各異的源頭機制。

此外，黃波團隊還利用單一腫瘤細胞成瘤模型，模擬了腫瘤發(fā)生極早期其原始腫瘤細胞與免疫互作過程，揭示出腫瘤免疫逃逸的新機制，為目前臨床腫瘤免疫治療后復發(fā)提供了新的理論基礎和研究方法，為發(fā)展下一代腫瘤免疫治療提供了潛在策略。

據(jù)悉，此項研究工作得到了國家自然科學基金、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目的支持。中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所助理研究員呂家迪和博士后周雅博為論文共同第一作者，黃波教授為論文通訊作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abq6024

來源：《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》