哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究詳細(xì)介紹了細(xì)菌如何一步步突破大腦保護(hù)性腦膜層，引起危險(xiǎn)的、潛在致命的腦膜炎感染的級聯(lián)反應(yīng)。

這項(xiàng)在小鼠中進(jìn)行的研究表明，細(xì)菌利用腦膜中的神經(jīng)細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)，并使感染擴(kuò)散到大腦。實(shí)驗(yàn)展示了細(xì)菌如何激活疼痛受體并啟動一個(gè)信號級聯(lián)，禁用免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)菌入侵大腦。

該研究確定了兩個(gè)中心角色——神經(jīng)細(xì)胞釋放的一種化學(xué)物質(zhì)和被該化學(xué)物質(zhì)阻斷的免疫細(xì)胞受體——在導(dǎo)致感染的分子事件鏈中，發(fā)現(xiàn)阻斷其中任何一個(gè)都可以打斷級聯(lián)反應(yīng)并阻止細(xì)菌入侵。研究高級作者、哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所免疫學(xué)副教授Isaac Chiu博士表示：“我們已經(jīng)確定了大腦保護(hù)邊界上的神經(jīng)免疫軸，細(xì)菌利用它來引起感染——這是一個(gè)巧妙的策略，確保細(xì)菌的生存并導(dǎo)致廣泛的疾病?！?/p>

該研究為早期細(xì)菌入侵的關(guān)鍵時(shí)期提供了急需的理解，此時(shí)干預(yù)可能可以阻止感染的擴(kuò)散。如果進(jìn)一步研究得以復(fù)制，研究人員建議新發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致針對感染早期階段的新型腦膜炎治療方案，以防止細(xì)菌深入大腦。

Chiu和他的同事在《自然》雜志上發(fā)表了題為“細(xì)菌劫持腦膜神經(jīng)免疫軸促進(jìn)大腦入侵”的論文，他們在論文中得出結(jié)論：“針對腦膜中的這個(gè)神經(jīng)免疫軸可以增強(qiáng)宿主防御，并可能產(chǎn)生治療細(xì)菌性腦膜炎的方法?！?/p>

研究人員解釋說，腦膜由三層膜組成——硬腦膜、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜，它們保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷和感染。然而，致病細(xì)菌可以侵入腦膜和腦部，并引起嚴(yán)重、潛在致命的感染。美國疾病控制中心的數(shù)據(jù)顯示，全球每年有120萬例細(xì)菌性腦膜炎病例。如果不治療，感染會導(dǎo)致10個(gè)患者中有7個(gè)死亡。治療可以將死亡率降低到3個(gè)患者中的1個(gè)，但在幸存者中，有1/5會出現(xiàn)嚴(yán)重后果，包括聽力或視力喪失、癲癇、慢性頭痛和其他神經(jīng)問題。 “急性細(xì)菌性腦膜炎的死亡率高達(dá)30%，幸存者通常會出現(xiàn)感染后神經(jīng)后遺癥，”調(diào)查人員指出。

研究人員繼續(xù)解釋說，腦膜密集地被感受痛覺的感覺神經(jīng)元所支配，這些神經(jīng)元介導(dǎo)疼痛和頭痛，但疼痛和神經(jīng)免疫相互作用如何影響腦膜的抗細(xì)菌宿主防御尚不清楚。他們指出，”一系列先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞駐留在硬腦膜內(nèi)，它們在組織修復(fù)、抗原采樣和宿主防御方面起作用。然而，神經(jīng)信號對這些腦膜免疫細(xì)胞在宿主防御中的影響尚未得到明確界定?！?/p>

“腦膜是病原體進(jìn)入大腦之前的最后一道組織屏障，因此我們必須把治療重點(diǎn)放在這個(gè)邊界組織上，”研究第一作者、曾在Chiu實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后研究員的Felipe Pinho-Ribeiro博士說，他現(xiàn)在是圣路易斯華盛頓大學(xué)的助理教授。

目前腦膜炎的治療方案包括殺菌的抗生素和控制感染相關(guān)炎癥的類固醇。即使采用這些治療方案，如果由于延遲診斷而治療始于晚期，仍可能無法避免疾病的最嚴(yán)重后果。減少炎癥的類固醇也可能抑制免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步削弱保護(hù)作用并助長感染傳播。因此，如果醫(yī)生要用類固醇控制損害腦部的炎癥，同時(shí)確保這些免疫抑制藥物不會進(jìn)一步削弱身體的防御能力，則必須保持微妙的平衡。

缺乏通用的腦膜炎疫苗加劇了對新治療方案的需求。許多種細(xì)菌都可能引起腦膜炎，設(shè)計(jì)針對所有可能病原體的疫苗是不切實(shí)際的。該團(tuán)隊(duì)表示：“有必要更好地了解機(jī)體對這些細(xì)菌病原體的反應(yīng)，并確定保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受病原體侵害的因素。”

目前的疫苗只針對已知引起腦膜炎的一些常見細(xì)菌。只有被認(rèn)為處于細(xì)菌性腦膜炎高危人群的人群建議接種疫苗。此外，疫苗保護(hù)力會在幾年后逐漸減弱。

Chiu和同事長期以來一直對細(xì)菌與神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用感興趣，以及神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的交流如何促成或預(yù)防疾病。 Chiu領(lǐng)導(dǎo)的先前研究表明，神經(jīng)元與免疫細(xì)胞之間的相互作用在某些類型的肺炎和破壞性細(xì)菌感染中發(fā)揮了作用。針對腦膜炎的新研究中，Chiu和Pinho-Ribeiro將注意力轉(zhuǎn)向了這種疾病，他們懷疑神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系也在其中發(fā)揮作用。

三層腦膜層疊在一起，覆蓋在腦和脊髓上，以保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷、損害和感染。其中最外層的硬腦膜包含能夠檢測信號的疼痛神經(jīng)。這些信號可能以機(jī)械壓力、來自沖擊的鈍力或通過血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒素形式出現(xiàn)。研究人員專注于這個(gè)最外層作為細(xì)菌和保護(hù)性邊境組織之間最初互動的地點(diǎn)。

最近的研究揭示了硬腦膜也寄居著大量免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞緊密相鄰-這是Chiu和Pinho-Ribeiro注意到的線索。

“在腦膜炎方面，迄今為止大部分研究都集中在分析大腦反應(yīng)上，但腦膜-感染開始的障礙組織的反應(yīng)一直未被研究，” Ribeiro說。那么當(dāng)細(xì)菌入侵腦膜時(shí)會發(fā)生什么？它們?nèi)绾闻c居住在那里的免疫細(xì)胞相互作用？研究人員表示，這些問題尚不清楚。

在《自然》雜志上描述的工作中，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了人類腦膜炎的兩個(gè)主要細(xì)菌原因，肺炎鏈球菌和agalactiae鏈球菌。肺炎鏈球菌是兒童、免疫受損成年人和老年人細(xì)菌性腦膜炎的主要原因。agalactiae鏈球菌是新生兒腦膜炎的關(guān)鍵原因。

通過一系列實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)菌到達(dá)腦膜時(shí)，病原體會觸發(fā)一系列事件，最終導(dǎo)致廣泛的感染。首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌會釋放一種毒素稱為肺炎溶血素，這種毒素會激活腦膜中的疼痛神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，細(xì)菌毒素對疼痛神經(jīng)元的激活可以解釋腦膜炎的嚴(yán)重頭痛。接下來，激活的神經(jīng)元會釋放一種信號化學(xué)物質(zhì)CGRP，這種物質(zhì)會結(jié)合到免疫細(xì)胞受體RAMP1上。這種受體在免疫巨噬細(xì)胞的表面特別豐富?！熬奘杉?xì)胞是腦膜中最豐富的免疫細(xì)胞類型，因此可能是第一道反應(yīng)細(xì)菌的免疫細(xì)胞，”作者指出。

在正常情況下，一旦巨噬細(xì)胞檢測到細(xì)菌的存在，它們就會立即行動起來，攻擊、摧毀和吞噬它們。巨噬細(xì)胞還會向其他免疫細(xì)胞發(fā)出緊急信號，提供第二道防線。然而，研究團(tuán)隊(duì)的研究表明，CGRP結(jié)合巨噬細(xì)胞上的RAMP1受體會有效地禁用這些免疫細(xì)胞。結(jié)果表明，當(dāng)激活的神經(jīng)元釋放的CGRP結(jié)合巨噬細(xì)胞上的RAMP1受體時(shí)，它會阻止這些免疫細(xì)胞從其他免疫細(xì)胞那里尋求幫助。作者們認(rèn)為，“這些數(shù)據(jù)表明，CGRP-RAMP1軸會在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)一個(gè)轉(zhuǎn)錄程序，從而減弱細(xì)胞因子的表達(dá)?！苯Y(jié)果，細(xì)菌繁殖并引發(fā)廣泛感染。

為了確認(rèn)細(xì)菌引起的痛覺神經(jīng)元激活是破壞大腦防御的關(guān)鍵第一步，研究人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，觀察缺乏痛覺神經(jīng)元的感染小鼠會發(fā)生什么情況。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩種已知會引起腦膜炎的細(xì)菌感染這些缺乏痛覺神經(jīng)元的小鼠時(shí)，它們的腦部感染程度要輕得多。這些小鼠的腦膜顯示出高水平的免疫細(xì)胞來對抗細(xì)菌。相比之下，具有完整痛覺神經(jīng)元的小鼠的腦膜顯示出較弱的免疫反應(yīng)和更少的活化免疫細(xì)胞，這表明細(xì)菌利用神經(jīng)元來破壞免疫保護(hù)。

為了確認(rèn)CGRP是激活信號，研究人員比較了具有完整痛覺神經(jīng)元的感染小鼠腦膜組織中的CGRP水平和缺乏痛覺神經(jīng)元的小鼠的腦膜組織中的CGRP水平。結(jié)果顯示，缺乏痛覺神經(jīng)元的小鼠的腦細(xì)胞中幾乎沒有檢測到CGRP，也沒有多少細(xì)菌存在的跡象?！巴从X受體去除導(dǎo)致腦入侵和病理減少，并且與增加的腦膜免疫細(xì)胞數(shù)量相關(guān)，”研究人員補(bǔ)充說道。相比之下，具有完整痛覺神經(jīng)元的感染小鼠的腦膜細(xì)胞顯示出顯著升高的CGRP水平和更多的細(xì)菌。

一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，在腦膜炎發(fā)作時(shí)，疼痛神經(jīng)元和免疫細(xì)胞之間存在一種神經(jīng)免疫軸。該研究表明，在感染初期使用阻止疼痛神經(jīng)元與免疫細(xì)胞交流的藥物，可能會增強(qiáng)腦的防御能力。研究人員表示，這些藥物的應(yīng)用潛力需要進(jìn)一步的研究。

研究人員利用化學(xué)物質(zhì)阻止RAMP1受體與疼痛神經(jīng)元釋放的CGRP通訊。結(jié)果表明，RAMP1阻斷劑不僅可用作感染前的預(yù)防性治療，也可用于感染后的治療。與未經(jīng)處理的動物相比，預(yù)先接受RAMP1阻斷劑的小鼠在腦膜中的細(xì)菌數(shù)量較少。同樣地，接受RAMP1阻斷劑治療數(shù)小時(shí)后，并且定期接受治療的小鼠癥狀較輕，并且更有能力清除細(xì)菌。研究團(tuán)隊(duì)寫道：“巨噬細(xì)胞特異性的RAMP1缺陷或RAMP1的藥物阻斷劑可以增強(qiáng)腦膜和腦中的免疫應(yīng)答和細(xì)菌清除?！边@些實(shí)驗(yàn)表明，使用阻止CGRP或RAMP1的藥物可能會使免疫細(xì)胞正常發(fā)揮作用，并增強(qiáng)腦的邊界防御。

阻斷CGRP和RAMP1的化合物已在廣泛用于治療偏頭痛的藥物中發(fā)現(xiàn)，偏頭痛被認(rèn)為起源于上層腦膜的硬膜。這些化合物能否成為治療腦膜炎的新藥物基礎(chǔ)？研究人員表示，這是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的問題。研究人員指出：“目前使用的RAMP1拮抗劑和CGRP抗體用于預(yù)防和治療偏頭痛。我們的觀察結(jié)果表明，使用RAMP1拮抗劑治療小鼠的細(xì)菌性腦膜炎具有治療潛力?！?/p>

更廣泛地說，免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞在腦膜中的直接物理接觸為研究提供了引人入勝的新途徑。科學(xué)家寫道：“我們的研究表明，傷害感受器可能會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，并在細(xì)菌性腦膜炎以外發(fā)揮作用。未來的研究可能會通過針對體表感覺神經(jīng)系統(tǒng)來開發(fā)治療感染和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法?！?/p>

總的來說，他們評論道：“總的來說，我們的數(shù)據(jù)揭示了腦膜中的痛覺神經(jīng)免疫軸，并揭示了細(xì)菌病原體如何利用這條信號通路來逃避抗微生物免疫……我們展示了肺炎鏈球菌和agalactiae鏈球菌這兩種細(xì)菌病原體如何激活傷害感受器以促進(jìn)腦膜和大腦入侵，從而將神經(jīng)元與細(xì)菌性腦膜炎的病理發(fā)生聯(lián)系起來。”

Chiu補(bǔ)充道：“巨噬細(xì)胞和痛覺神經(jīng)細(xì)胞為什么會如此緊密地共存，這必然有進(jìn)化的原因。通過我們的研究，我們了解了細(xì)菌感染的情況，但是除此之外，在病毒感染、腫瘤細(xì)胞存在或腦部損傷的情況下，它們?nèi)绾蜗嗷プ饔媚?？這些都是重要且引人入勝的未來問題?！?/p>

編輯：周敏

排版：李麗