2023年2月25日，北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科魏蕊/洪天配研究團隊，在內(nèi)分泌代謝專業(yè)頂級期刊、美國糖尿病學(xué)會官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在線發(fā)表題目為《胰高糖素作用于GLP-1受體參與調(diào)控胰高糖素受體阻滯誘導(dǎo)的糖尿病小鼠β細胞再生》（Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice）的研究成果。

文章在線發(fā)表截圖

本文為魏蕊/洪天配研究團隊關(guān)于胰島β細胞再生及其機制系列研究成果之一，旨在闡明胰高糖素受體（GCGR）阻滯誘導(dǎo)β細胞再生的機制。

本研究揭示了GCGR阻滯促進胰島β細胞再生的新機制，即胰島α細胞與β細胞之間對話在調(diào)控β細胞數(shù)量和功能中起到重要作用，并為進一步研發(fā)促進β細胞再生的治療策略提供了新的視角。

糖尿病是危害人類健康和生命的重大公共衛(wèi)生問題。功能性胰島β細胞不足是糖尿病發(fā)生和發(fā)展的核心病理生理環(huán)節(jié)?；謴?fù)功能性β細胞總量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略，β細胞再生及其機制研究一直是糖尿病領(lǐng)域的熱點和難點。

圖 胰島α細胞與β細胞間對話在GCGR阻滯所致的β細胞再生中發(fā)揮調(diào)控作用模式

臨床試驗和動物研究顯示，阻滯GCGR信號不僅可導(dǎo)致高胰高糖素血癥（一種曾被認為是GCGR阻滯的副作用），還可升高循環(huán)中胰高糖素樣肽-1（GLP-1）水平。近期已有研究表明，與GLP-1一樣，胰高糖素也可激活GLP-1受體（GLP-1R）。因此，本研究旨在明確GCGR阻滯是否通過胰高糖素和（或）GLP-1激活GLP-1R，進而促進胰島β細胞再生。

首先，在1型和2型糖尿病小鼠中證實，GCGR單克隆抗體（mAb）可上調(diào)循環(huán)和胰腺組織中胰高糖素和GLP-1含量，并且促進胰島β細胞再生。

其次，利用GLP-1R拮抗劑exendin 9-39、全身性和胰腺特異性Glp1r敲除等方法阻滯GLP-1R信號后證實，全身和胰腺GLP-1R信號可介導(dǎo)GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠胰島β細胞再生（包括β細胞增殖、胰島α細胞向β細胞轉(zhuǎn)分化及β細胞新生三種再生途徑）。

隨后，應(yīng)用特異性胰高糖素中和抗體阻止胰高糖素與GLP-1R結(jié)合發(fā)現(xiàn)，胰高糖素-GLP-1R信號介導(dǎo)GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠胰島β細胞再生。

此外，分離正常小鼠和db/db小鼠原代胰島進行體外干預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，GCGR mAb可激活胰高糖素-GLP-1R信號，后者參與調(diào)控GCGR mAb所致的胰島β細胞功能和表型改善。

北醫(yī)三院內(nèi)分泌科博士生魏天嬌和博士后崔肖娜為本文共同第一作者，魏蕊研究員和洪天配教授為共同通訊作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金、北大醫(yī)學(xué)青年科技創(chuàng)新平臺青年培育基金、北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點項目人才項目等經(jīng)費的支持。

延伸閱讀

Diabetes為美國糖尿病學(xué)會（ADA）官方期刊，是歷史最悠久、影響力最高的糖尿病專業(yè)期刊。魏蕊/洪天配研究團隊長期致力于胰島再生和胰島β細胞功能調(diào)控研究。近三年來，在Diabetologia（封面文章）、Diabetes、Metabolism、Lancet子刊EBioMedicine（配發(fā)同期述評）、Cell子刊iScience等SCI期刊發(fā)表相關(guān)論著10余篇。

2019年，該團隊曾在Cell子刊iScience首次報道了胰高糖素受體（GCGR）單克隆抗體（mAb）阻滯胰高糖素信號在胰島β細胞絕對缺乏的1型糖尿病小鼠中可誘導(dǎo)胰島α細胞向β細胞轉(zhuǎn)分化，從而促進β細胞再生。該研究結(jié)論被2021年發(fā)表于PNAS的研究結(jié)果和2022年發(fā)表于Cell Reports的研究結(jié)果所驗證。

2022年，團隊在iScience、Diabetologia（歐洲糖尿病學(xué)會官方期刊）及American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism（美國生理學(xué)會官方期刊）連續(xù)發(fā)表文章報道了GCGR mAb在胰島β細胞相對缺乏的2型糖尿病小鼠中也可促進β細胞再生，并揭示了再生β細胞的來源。

團隊系列研究鏈接:

1. iScience：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.030

2. iScience:

https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104567

3. Diabetologia:

https://doi.org/10.1007/s00125-022-05822-2

4. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism:

http://doi.org/10.1152/ajpendo.00101.2022

來源： 北大第三醫(yī)院