近日，國家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員與趙瀟研究員在腫瘤細(xì)菌療法方面取得重要進展。相關(guān)研究成果以Modular-designed engineered bacteria for precision tumor immunotherapy via spatiotemporal manipulation by magnetic field為題，發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上。

細(xì)菌療法已成為腫瘤免疫治療的未來發(fā)展方向之一。包括嵌合抗原T細(xì)胞（CAR-T）療法和溶瘤病毒在內(nèi)的人工生物系統(tǒng)療法已取得顯著的臨床治療效果，多款產(chǎn)品已獲批上市。作為人工生物系統(tǒng)療法的重要組成部分，腫瘤細(xì)菌療法的多項II期和III期臨床試驗正在開展當(dāng)中，有望取得下一代突破性臨床進展。

傳統(tǒng)的第一代細(xì)菌療法利用天然細(xì)菌發(fā)揮抗腫瘤作用，如FDA批準(zhǔn)的治療膀胱癌的卡介苗，雖然具有較好的治療效果，但是細(xì)菌毒性嚴(yán)重阻礙細(xì)菌療法的進一步應(yīng)用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，第二代細(xì)菌療法通過基因工程改造增強細(xì)菌的抗腫瘤功能、或者敲除毒力因子獲得減毒細(xì)菌，極大提高其治療效果和安全性。隨著納米技術(shù)的迅速發(fā)展，借助功能化的納米材料輔助細(xì)菌療法，構(gòu)建“細(xì)菌-納米材料雜合系統(tǒng)”，已發(fā)展成為更加安全、強效、智能的第三代細(xì)菌療法。體內(nèi)細(xì)菌基因表達的精準(zhǔn)控制是細(xì)菌療法安全性和有效性的基礎(chǔ)，然而，目前仍缺少有效的精準(zhǔn)操縱手段。

傳統(tǒng)基因工程改造菌的誘導(dǎo)型啟動子是控制細(xì)菌基因表達最常用的策略，然而無論是利用腫瘤微環(huán)境敏感型啟動子（如缺氧、微酸響應(yīng)型啟動子），還是外源誘導(dǎo)劑響應(yīng)型啟動子（如阿拉伯糖響應(yīng)型啟動子），很難實現(xiàn)對體內(nèi)細(xì)菌基因表達的精準(zhǔn)操縱。近年來，近紅外光已被用于基因表達操縱，然而有限的組織穿透能力限制了深部腫瘤的應(yīng)用。作為理想的操縱手段，磁場具有優(yōu)良的腫瘤組織穿透能力、安全性和非侵入性，但是借助傳統(tǒng)的基因工程技術(shù)難以實現(xiàn)磁場對細(xì)菌基因表達的操縱。

在本工作中，研究團隊借助磁性納米材料的磁熱效應(yīng)，創(chuàng)新實現(xiàn)交變磁場對體內(nèi)細(xì)菌基因表達和藥物釋放行為的時間-空間精準(zhǔn)操縱，最終實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)免疫治療。修飾在腫瘤靶向菌表面的順磁性Fe₃O₄納米顆粒使其能夠接收磁信號并將其轉(zhuǎn)化為42^oC熱量，在熱敏啟動子的控制下啟動裂解蛋白的表達，實現(xiàn)細(xì)菌的裂解和藥物蛋白（抗CD47納米抗體）的釋放。同時，本工作發(fā)現(xiàn)并闡明工程菌裂解物的強大免疫原性能夠有效激活抗原提呈細(xì)胞的I型干擾素通路，與CD47阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果，將CD47“別吃我”信號介導(dǎo)的天然免疫強化為CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，對原位結(jié)腸腫瘤以及遠端腫瘤產(chǎn)生強大的抗腫瘤作用。

聶廣軍研究員和趙瀟研究員為共同通訊作者，上述研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中科院基礎(chǔ)研究青年團隊項目、廣東省重點領(lǐng)域研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37225-1

圖. 基于磁場精準(zhǔn)操縱的工程菌的精準(zhǔn)免疫治療的工作原理及其抗腫瘤免疫效應(yīng)

來源：中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心