近日，北京大學(xué)深圳研究生院李子剛/尹豐課題組，在期刊Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為 “Targeted biomolecule regulation platform: a Split-and-Mix PROTAC approach” 的研究論文，報道了一種多肽自組裝形成的Split-and-Mix PROTAC（SM-PROTAC），并在在ERα、EGFR、MEK1/2、BRD2/4、CDK4/6、AR、BCR-ABL等多個靶標(biāo)上取得了明顯的降解效果。

靶向蛋白降解技術(shù)（Proteolysis targeting chimeras，PROTAC）作為一種新興的蛋白降解技術(shù)，具有靶向不可成藥靶點、克服耐藥性等小分子抑制劑不可比擬的潛在優(yōu)勢，正處于快速發(fā)展時期。但PROTAC底層專利技術(shù)主要被發(fā)達(dá)國家掌握。如何突破現(xiàn)有格局，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的PROTAC技術(shù)對中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展是一個重要的課題。

從不同生物分子在相互識別后就可以發(fā)揮其生物學(xué)功能這一現(xiàn)象出發(fā)，本文作者假設(shè)，分合（Split-and-Mix）納米平臺可作為自調(diào)節(jié)平臺，容易篩選投入組裝的配體分子和調(diào)節(jié)組裝過程中的配體比例。作者運用PROTAC技術(shù)作為例子，驗證了分合納米平臺的概念，并提出了多肽自組裝形成的分合PROTAC（SM-PROTAC）納米球設(shè)計理念。分合PROTAC（SM-PROTAC）與傳統(tǒng)小分子PROTAC不同，其將靶向E3泛素連接酶的配體小分子和靶標(biāo)蛋白的配體小分子分開成兩個模塊，然后將二者混合溶解后進(jìn)行組裝。最終組裝成直徑在50—300 nm范圍內(nèi)的納米球（SM-PROTAC）。這樣的納米球表面同時含有多個靶向E3配體小分子和多個靶向靶標(biāo)蛋白的配體小分子，從而招募E3泛素連接酶和靶標(biāo)蛋白。由于鄰近效應(yīng)，靶標(biāo)蛋白會被E3泛素連接酶打上泛素標(biāo)簽，從而被蛋白酶體識別并降解。SM-PROTAC可以省去傳統(tǒng)小分子PROTAC需要費時費力去篩選linker的過程，因此縮短了開發(fā)PROTAC需要的時間。

Split-and-Mix PROTAC概念圖

作者在ERα和CDK4/6靶點中驗證其降解活性、降解機制和可調(diào)比例能力，并在AR、EGFR、MEK1/2、BRD2/4和BCR-ABL等多個靶標(biāo)上驗證了SM-PROTAC平臺的通用性。SM-PROTAC旨在作為一個PROTAC平臺，為解決PROTAC藥物開發(fā)中遇到的一些挑戰(zhàn)提供新的解決思路，比如其可以快速并且有效地篩選靶標(biāo)蛋白配體、快速篩選E3泛素連接酶配體、擴(kuò)大PROTAC中E3泛素連接酶的可使用范圍，并且可以幫助合理化設(shè)計傳統(tǒng)的小分子PROTAC。

總之，這項研究通過將分合納米平臺和多肽自組裝技術(shù)應(yīng)用于PROTAC技術(shù)中，成功開發(fā)了一種新型的藥物研發(fā)平臺SM-PROTAC，它具有高效、可靠、節(jié)省時間等優(yōu)點，在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。分合（Split-and-Mix）納米平臺概念可以應(yīng)用于其他降解劑體系，如LYTAC、AUTAC、RIBOTAC，形成SM-LYTAC、SM-AUTAC、SM-RIBOAC等。SM-PROTAC的成功開發(fā)對藥物研發(fā)具有重要意義，為藥物研發(fā)提供了一種新的思路。

該工作由北京大學(xué)深圳研究生院李子剛/尹豐課題組研究生陽芬芳和深圳市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部的羅欽宏博士共同完成，為本文作出貢獻(xiàn)還有王玥琛、梁慧婷、王亞琪、侯占峰等人。以上工作得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市科技創(chuàng)新委員會等基金的大力支持。

來源：北京大學(xué)