近日，北京協(xié)和醫(yī)院趙玉沛院士團隊在《信號轉(zhuǎn)導和靶向治療》雜志上發(fā)表綜述文章，深入探討了肥胖及糖尿病等代謝失調(diào)損傷抗腫瘤免疫、促進胰腺癌發(fā)生過程中的分子機制。同時，文章從三個層面對預防肥胖及糖尿病相關的胰腺癌提出了獨到見解，并展望了未來的研究方向。

肥胖、糖尿病及其相關的各類代謝疾病在全世界范圍內(nèi)迅速增長，嚴重威脅著人類健康，也成為了多種惡性腫瘤的危險因素。胰腺“隱藏”在腹膜后，是人體第二大消化腺，不僅分泌多種激素，同時也是多種激素的受體。胰腺癌被稱為“癌中之王”，癥狀隱匿、侵襲性強、惡性程度高。肥胖（體重指數(shù)＞28kg/㎡）和糖尿病導致機體免疫代謝改變，共同重塑全身代謝和胰腺局部微環(huán)境，為胰腺癌的逐步發(fā)生營造“沃土”。

肥胖和糖尿病促進胰腺癌發(fā)生的作用已被大量臨床研究和高質(zhì)量的薈萃分析所證實。肥胖和糖尿病導致人體內(nèi)激素水平變化、消化道菌群失調(diào)以及代謝重塑，大量營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物在胰腺微環(huán)境中的異常積累，為癌前病變和癌細胞提供誘變劑、能量、激素和生長因子，同時通過自分泌/旁分泌信號以及代謝重編程支持周圍細胞和癌細胞間的相互作用，共同營造炎性及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。最終，抗癌免疫應答逐漸失勢，促癌因子不斷增強，啟動癌癥發(fā)生。

代謝是癌癥研究中的重要領域，得益于近些年相關領域的最新發(fā)現(xiàn)，學界對代謝紊亂與癌癥發(fā)生關聯(lián)的理解正不斷加深。對此，趙玉沛認為，上述發(fā)現(xiàn)應從三個理念服務醫(yī)學實際。

第一，從人群層面預防胰腺癌的發(fā)生。預防永遠是所有疾病的最佳治療方法，而許多研究也證實，大多數(shù)治療肥胖和糖尿病的方法都可以顯著降低罹患胰腺癌的風險。因此，減少肥胖和糖尿病人群對減輕未來的胰腺癌負擔具有重要意義。然而，作為社會經(jīng)濟發(fā)展的“副產(chǎn)品”，肥胖和糖尿病的患病率在全世界范圍內(nèi)仍然迅速增長。那么，提高對肥胖和糖尿病患者的全程、有效管理，也可以最大程度降低胰腺癌的風險。

第二，從基因?qū)用骖A防胰腺癌的發(fā)生。更深入地探索肥胖、糖尿病和胰腺癌發(fā)生的內(nèi)在機制，對實現(xiàn)胰腺癌的預防至關重要。目前學界對誘發(fā)胰腺癌的關鍵突變及隨之而來的一系列基因組改變已經(jīng)有了清晰認知。未來研究的重點應聚焦于探究胰腺癌的關鍵觸發(fā)因素，并將其與肥胖和糖尿病等機體代謝紊亂中的特殊改變進行匹配。如果這些因素確實存在，便能找到肥胖與糖尿病中胰腺癌發(fā)生這枚“定時炸彈”的引線或找到切斷引線的“剪刀”，也許就能減少胰腺癌的發(fā)生。

第三，早診早治是提升胰腺癌整體療效的關鍵，也是目前臨床上最具應用前景的突破方向。胰腺癌治療干預的時機顯著影響著治療的效果及患者的預后，但目前臨床上依舊缺乏早期篩查、早期診斷的方法。即使目前困難重重，學科各界應該繼續(xù)努力尋找可用于胰腺癌監(jiān)測和篩查的敏感標志物和生理生化指標，以期在肥胖和糖尿病患者中盡早篩查出胰腺癌。研究者應充分利用現(xiàn)有的多組學研究、高通量測序等新興技術，通過深入的多學科合作，建立高度還原疾病自然發(fā)生發(fā)展模式的模型，聚焦敏感、高經(jīng)濟效應生物標志物的開發(fā)，不斷創(chuàng)新，為肥胖和糖尿病群體研發(fā)出可行可信的胰腺癌早篩早診策略。

據(jù)悉，論文第一作者為北京協(xié)和醫(yī)學院 2020 級學術型博士研究生熱夏提·如則，趙玉沛為通訊作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01376-w

來源：《信號轉(zhuǎn)導和靶向治療》