在上海交通大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學院研究院教授董佳家辦公室里，兩面相對的墻上各掛著一張化合物表：一張表是全球年銷售額排名前200名的暢銷藥物，一度火爆全網(wǎng)的“新冠特效藥”帕洛維名列其中，年銷售額高達189億美元；另一張表是全球處方數(shù)量排名前200名的化合藥物，耳熟能詳?shù)亩纂p胍排第七，這種目前被廣泛用于2型糖尿病患者的藥品，一粒藥核算下來只要約0.1元。

“四年前，諾貝爾化學獎得主巴里·夏普利斯向中國科學界提過一個問題：‘未來20年，中國能否成為向世界提供平價藥品的主要國家？’我希望這個答案是肯定的?！毖巯?，董佳家的一項重要科研工作，就是搭建一個開放型的“點擊化學”砌塊庫。按照他的設想，要為新藥的合成和篩選提供一個開放的公共平臺，由此探索一條新藥創(chuàng)制的中國之路。

“打個極端的比喻，未來，或許人人都可以做‘藥神’。”董佳家說。

做工具的人要和用工具的人在一起才能創(chuàng)新

在受聘上海交大之前，董佳家有一段研究“前史”。從中科院上海有機所博士畢業(yè)后，他先后在制藥企業(yè)、科研機構(gòu)工作過，隨后在有機所從事合成化學研究。

“你可以把我的工作想象成是做工具的，錘子或者什么都行?！焙投鸭伊乃目蒲许椖?，繞不過一個關鍵詞——合成化學。

合成化學可說是一門中心學科。所謂中心學科，就是它可以和其他學科結(jié)合起來發(fā)揮作用，合成化學家為其他學科的科學家提供研究所需要的物質(zhì)。比如與生物醫(yī)藥學科結(jié)合，為新藥研發(fā)合成新化合物；與材料學科結(jié)合，合成新的高分子材料，等等。

有機合成化學學科由美國知名合成化學家伍德沃德和他的追隨者在上世紀60年代重塑成型。當時，伍德沃德以超乎尋常的精巧技術(shù)，合成了膽甾醇、皮質(zhì)酮、馬錢子堿、利血平、葉綠素等多種復雜有機化合物，并在有機合成化學實驗和理論上，取得劃時代成果，從而使有機合成化學成為一門獨立的學科。更重要的是，伍德沃德的合成理念與“二戰(zhàn)”后美國的合成制藥工業(yè)共同進化，直接塑型了現(xiàn)代合成制藥工業(yè)的基本思路。

經(jīng)過幾十年發(fā)展，盡管大量新的物質(zhì)被合成化學家們所合成，學科的發(fā)展也高度成熟，但其他相關的一級學科逐漸對合成科學提出了不一樣的、更高的要求?；瘜W家們也越來越認識到，合成化學的使命并不僅僅是合成新的、結(jié)構(gòu)新穎的化合物，真正關鍵的科學問題恰恰是如何更加高效地通過合成實現(xiàn)新的分子功能。正是在這樣的時代背景下，去中心化的、“大眾化”的點擊化學應運而生。

董佳家在有機所博士畢業(yè)后，曾作為高級科學家加入白鷺醫(yī)藥有限公司（上海），進行新藥研發(fā)工作。因在新藥研發(fā)項目上的突出表現(xiàn)，他于2009年被推薦到美國斯克里普斯研究所的著名有機化學家巴里·夏普利斯教授實驗室從事博士后研究。

正是在那里，他花了六年多時間，經(jīng)歷無數(shù)次失敗，發(fā)現(xiàn)了六價硫氟交換反應和高分子量聚硫酸酯的合成方法，并以第一作者身份發(fā)表了第二代點擊化學理念奠基性論文。

回國獨立開展研究工作后，在六價硫氟交換反應的基礎上，他又發(fā)現(xiàn)了第三個完美的點擊化學過程：一種安全合成氟磺?；B氮的方法及其在疊氮化合物高通量合成上的應用。由此，他也解決了第一代點擊化學中最關鍵的瓶頸問題。

“第一代點擊化學的銅催化疊氮—炔環(huán)化反應雖然在生物醫(yī)藥等領域有了大量應用，但是商業(yè)可得的疊氮砌塊只有100多個，而且很不穩(wěn)定。引入六價硫氟交換反應，可以高通量、變革性地提升疊氮砌塊數(shù)量。這也意味著，藥物化學家們將有望更廉價、安全、環(huán)保綠色地定制以萬計數(shù)的全新化合物。要知道，這在以前是無法想象的，完全有可能在生命科學中派上大用途?！倍鸭医忉屨f。

斯克里普斯研究所是美國最大的生物醫(yī)藥研究機構(gòu)之一，也是知名的臨床研究機構(gòu)。正是在那里，董佳家感受到了有機合成化學和生物醫(yī)藥交叉結(jié)合的魅力。他直言：“如果說有機合成化學是工具，那么生命科學就是用戶，只有與用戶的緊密互動才可以讓工具不斷簡化、升級更多功能。這樣，人人都可以和我一起用這個工具不斷創(chuàng)新?！?/p>

新藥研發(fā)，中國不能照搬美國模式

因為在科研機構(gòu)和制藥企業(yè)研究工作的經(jīng)歷，董佳家對新藥研發(fā)之路逐漸有了自己的想法。在他看來，美國新藥研發(fā)的模式注定不能用于中國，“如果沒有自己的新藥研發(fā)路徑，中國的生物醫(yī)藥發(fā)展很可能難以持續(xù)”。

眾所周知，新藥研發(fā)是成本極高的試錯科學，一個合成藥物的成功可帶來數(shù)百億美元甚至數(shù)千億美元的收益，但此前的研發(fā)不僅漫長而且成功率極低，更不用說昂貴的三期臨床實驗，成本少則幾億美元，多則十多億美元；即使完成了三期臨床試驗，成功的概率仍然只有大約50%。

在美國，醫(yī)保體系的龐大資金和制藥巨頭共同為壟斷全球新藥提供了資金保障，換言之，美國不僅是新藥最大的研發(fā)國家，也是新藥最大的市場，這兩者其實相輔相成。關于這一點，一個最簡單的佐證就是，全世界幾乎所有的風投在選投新藥企業(yè)時，最關注的就是潛在新藥未來能否在美國上市，甚至全世界的新藥研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)，幾乎都會在所研發(fā)藥物有點眉目時選擇賣給美國的大藥企?！叭绻覀冞€按照美國新藥研發(fā)的老路去做新藥創(chuàng)制，很難追趕，更不用說超越?！倍鸭艺f。

夏普利斯于1999年開創(chuàng)的點擊化學，使得分子合成有了快速可靠的方法，這為生物醫(yī)藥研發(fā)開辟了一條可能的捷徑。夏普利斯完成的銅催化疊氮—炔烴環(huán)加成反應，被稱為“中學生都能做的化學反應實驗”，目前已被廣泛用于幾乎所有的物質(zhì)科學、生命科學領域，他也因此獲得2022年諾貝爾化學獎。

“點擊化學啟發(fā)了我，這種‘去中心化’的創(chuàng)新思路很可能就是未來中國新藥研發(fā)的一條可行之路?！倍鸭艺f，這也是2019年世界頂尖科學家論壇的“諾獎問中國”環(huán)節(jié)中，夏普利斯向中國科學界提出“未來20年，中國能否成為向世界提供平價藥品的主要國家”的原因。

未來讓人人都能做“藥神”

不過，要走一條新藥研發(fā)的創(chuàng)新之路，談何容易。且不說基礎研究和產(chǎn)業(yè)的融合本來就困難重重，要在基礎學科領域?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新，尤其是做出顛覆性創(chuàng)新，就更難了。

即便是夏普利斯這樣的諾貝爾獎獲得者也不能例外。“點擊化學的出現(xiàn)，使得合成新的功能分子變得很容易。這既是對合成化學這一學科的極大發(fā)展，也可以說是對這一學科的變革性創(chuàng)新?！倍鸭腋嬖V記者。

其實，學界一度有一種說法，認為“夏普利斯一定是瘋了，才會提出這樣的想法”。傳統(tǒng)的（伍德沃德學派的）有機合成化學更青睞不同分子砌塊間的碳—碳鍵合成連接，因為碳—碳鍵對生命而言至關重要。而夏普利斯2001年之所以首獲諾貝爾獎，就是因為他在該領域最重要的手性催化氧化反應方面作出了巨大貢獻。

而點擊化學則完全放棄了傳統(tǒng)合成路徑，強調(diào)以碳—雜原子鍵（C-X-C）而非碳—碳鍵為合成基礎。也正因此，當夏普利斯在歐洲發(fā)表關于點擊化學的學術(shù)報告時，被臺下同行當面批評這個設想一文不值，點擊化學的奠基論文在審稿期間也被三位評審一致拒稿，且拒稿信比他的論文還長！直到2022年，夏普利斯因為點擊化學二獲諾貝爾獎，點擊化學才算是迎來了真正意義上的春天。

董佳家回國后，帶領團隊發(fā)現(xiàn)了第三個點擊反應，將疊氮砌塊的數(shù)量推進至5000個以上。在上海交大和世界頂尖科學家協(xié)會的支持下，他們以這個技術(shù)為基礎，創(chuàng)立了新型的連續(xù)使用兩步的點擊反應，可以按需高效構(gòu)建化合物的“模塊化的點擊化合物庫”。

簡單來說，化合物庫相當于新藥的軍火庫和零件庫，原本只有財大氣粗的大藥企才可能建。著名制藥企業(yè)默克制藥公司花費天價構(gòu)建的化合物庫有600萬個化合物，每年單管理費就要數(shù)億美元。但現(xiàn)在，通過點擊化學砌塊庫，就可以機動地、隨時快速合成大量的新化合物——相比傳統(tǒng)的化合物庫，成本幾乎可以忽略不計！

董佳家告訴記者，這實際上意味著，大公司在源頭上對于化學空間的壟斷和統(tǒng)治地位將可能被打破。未來，小公司只需付出低成本，就能高效地獲得巨大的化學空間了。更直白地說，點擊化學有可能實現(xiàn)更加“大眾化”的制藥流程，也許未來人人都可以篩選新藥，人人都可能是“藥神”。

目前，董佳家團隊在上海交大和世界頂尖科學家協(xié)會的大力支持下，以“模塊化的點擊化合物庫”技術(shù)為基礎，在上海注冊成立了“迪普深合生物科技有限公司”。

“我們希望利用自己的技術(shù)為中國獨立自主的新藥研發(fā)創(chuàng)新貢獻一些力量?！倍鸭医榻B，目前團隊已為國內(nèi)外數(shù)十個研究機構(gòu)和課題組提供了數(shù)十萬計的全新合成化合物庫，其中，與斯克里普斯研究所合作研發(fā)的抗耐藥肺結(jié)核桿菌的一個實體小分子藥物今年將進入一期臨床實驗；團隊與上科大、上海中醫(yī)藥大學、瑞金醫(yī)院等合作研發(fā)的一些藥物也已在快速推進之中。

來源：文匯報