白癜風(fēng)是一種色素脫失疾病，其主要病理特征是皮膚黑色素細(xì)胞功能喪失，無(wú)法正常分泌黑色素，導(dǎo)致皮膚表層出現(xiàn)白斑。通俗地說(shuō)，就是白癜風(fēng)患者體內(nèi)的黑素細(xì)胞受損了。

多肽藥物合成技術(shù)已日臻成熟，但人體內(nèi)的酶容易將多肽降解，多肽在體內(nèi)停留時(shí)間過(guò)短是限制多肽成藥研發(fā)的關(guān)鍵。湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院史俊峰課題組發(fā)現(xiàn)了一種類似“樂(lè)高”的可自動(dòng)組裝的多肽分子，形成的類似果凍的凝膠能極大提高其在人體內(nèi)的停留時(shí)間。該多肽能激活黑色素生成通路并有效治療白癜風(fēng)。

近日，這一成果發(fā)表在ACS Nano上，湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院碩士研究生朱辭和博士研究生李婷婷為第一作者，史俊峰為通訊作者。

史俊峰（最左）和團(tuán)隊(duì)成員開(kāi)展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。受訪者 供圖

找到調(diào)控黑素細(xì)胞的“路”

從大小城市里常見(jiàn)的白癜風(fēng)醫(yī)院，便可知這是一類較為普遍的疾病，其全球發(fā)病率為0.5%至2.0%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前約有3000萬(wàn)白癜風(fēng)病人，其中青壯年為首要發(fā)病人群。

“那些標(biāo)榜有各種秘方、偏方的白癜風(fēng)醫(yī)院大多缺乏有效藥物。”史俊峰說(shuō)，目前美國(guó)食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局都未批準(zhǔn)任何用于治療白癜風(fēng)的特效藥物。臨床上對(duì)于白癜風(fēng)的治療可分為光照治療、手術(shù)治療和局部治療，但其副作用大且易復(fù)發(fā)。因此，開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)治療白癜風(fēng)至關(guān)重要。

黑素皮質(zhì)素受體（MCR）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，共有5個(gè)亞型（MC1R-MC5R），分別調(diào)控不同的生理功能。其中MC1R與皮膚和毛發(fā)色素沉著密切相關(guān)，因此MC1R是白癜風(fēng)治療的潛在靶點(diǎn)。

MC1R與促黑素細(xì)胞刺激素MSH結(jié)合可刺激黑色素細(xì)胞，通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)合成黑色素。但MSH有三個(gè)亞型，單個(gè)亞型可同時(shí)調(diào)控幾個(gè)MCR成員，不具備特異性。因此，開(kāi)發(fā)一種能專門(mén)調(diào)控MC1R的藥物就很關(guān)鍵。

“MSH不光可調(diào)控色素生成，還可以調(diào)控食欲、性欲、免疫等生理活動(dòng)，其調(diào)控機(jī)制復(fù)雜、不夠‘專一’。我們要做的就是找到一條調(diào)控MC1R的專屬通路，讓藥物精準(zhǔn)‘帶路’去治療白癜風(fēng)?！笔房》逭f(shuō)。

合作研究團(tuán)隊(duì)在前期工作中，發(fā)現(xiàn)γ-MSH 類似物在MC1R上有較好的選擇性和效率?？上У氖?，該線性多肽容易降解，半衰期短，一般不足30分鐘便沒(méi)了藥效，難以成藥。

發(fā)現(xiàn)能自組裝的“樂(lè)高”多肽

多肽是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。人體內(nèi)的酶可以降解多肽，其穩(wěn)定性差是限制多肽成藥的關(guān)鍵問(wèn)題。截止2020年底，全球市場(chǎng)上約有80多種多肽藥物，其中很大一部分靶點(diǎn)是針對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體家族。

“G蛋白偶聯(lián)受體家族的成藥可能性很大，我們一直在有針對(duì)性地關(guān)注它?！笔房》逭f(shuō)，在開(kāi)展了大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，課題組偶然發(fā)現(xiàn)了一種多肽MC1R激動(dòng)劑，它能夠在生理?xiàng)l件下自動(dòng)組裝并形成凝膠。激動(dòng)劑是相對(duì)于抑制劑而言的，它是一類能夠增強(qiáng)活性的分子。

多肽MC1R激動(dòng)劑的功能，就是激活MC1R并使其合成更多的黑色素?！斑@些激動(dòng)劑能夠像自動(dòng)組裝的樂(lè)高（磚頭）一樣，自發(fā)驅(qū)動(dòng)組裝形成新的具有特定結(jié)構(gòu)的聚合物（大房子）?！笔房》逭f(shuō)，人體的酶可以降解單個(gè)多肽分子，但當(dāng)多肽自動(dòng)組裝后，它就好比從一根筷子變成一捆筷子，酶也就“折不斷”一捆筷子。

在細(xì)胞層面驗(yàn)證藥物功能后，團(tuán)隊(duì)成員朱辭和王卓樂(lè)半夜趕往屠宰場(chǎng)獲取剛屠宰的豬皮進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該激動(dòng)劑特異性結(jié)合MC1R后，通過(guò)上調(diào)酪氨酸酶活性、酪氨酸相關(guān)蛋白和酪氨酸酶的蛋白表達(dá)水平促進(jìn)黑色素的生成。在豬皮及小鼠上均能有效促進(jìn)黑色素生成，且凝膠制劑比游離多肽分子具有更好的藥效。

團(tuán)隊(duì)成員為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物剃毛準(zhǔn)備測(cè)量藥物效果。受訪者 供圖

“以前的多肽藥物不到半小時(shí)就被降解，新開(kāi)發(fā)的凝膠制劑在牛血清蛋白中48小時(shí)依然有50%存留?！笔房》灞硎?。

目前，該凝膠制劑正在進(jìn)行透皮給藥研究，并已經(jīng)申報(bào)了PCT專利和中國(guó)專利，還獲得了生物醫(yī)藥公司的資助，正在進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究?！盎颊咄鶎?duì)注射藥物的接受度不高，所以我們將其做成了微針以減少注射帶來(lái)的疼痛，希望后期能進(jìn)一步將其做成像化妝品一樣的涂抹制劑，涂一下即可治療白癜風(fēng)?！笔房》逭f(shuō)。

據(jù)介紹，該成果首次系統(tǒng)性研究了通過(guò)調(diào)控MC1R的功能來(lái)治療白癜風(fēng)，為白癜風(fēng)的治療提供了候選新藥。

論文審稿人表示，該研究發(fā)現(xiàn)了一種可在生理?xiàng)l件下發(fā)生自組裝形成富含纖維的水凝膠的MC1R激動(dòng)劑。且該激動(dòng)劑可通過(guò)上調(diào)酪氨酸酶和酪氨酸相關(guān)蛋白的表達(dá)促進(jìn)皮膚色素沉著，因此有望成為治療白癜風(fēng)的新型藥物。這項(xiàng)研究非常有意義，具有極高的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。

該研究獲得國(guó)家青年拔尖人才支持計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、湖南省自然科學(xué)基金以及湖南大學(xué)啟動(dòng)基金的支持。

相關(guān)論文信息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01960

來(lái)源：《美國(guó)化學(xué)會(huì)納米》