乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。其中，三陰性乳腺癌約占乳腺癌總體人群的15%，因其具有惡性程度高、患者生存時間短、缺乏有效治療靶點等特性被稱為“最毒乳腺癌”。近年來，多項臨床試驗證實，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法是頗具前景的三陰性乳腺癌治療手段，但仍有部分患者難以從該療法中獲益。如何精準篩選治療有效的人群，進一步提高三陰性乳腺癌免疫治療的療效，是臨床上亟待解決的難題。

5月17日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院教授邵志敏、江一舟團隊在Cell Press旗下醫(yī)學期刊Med發(fā)表封面論文，首次揭示一種名為“CCL19+樹突狀細胞”的細胞亞群，在三陰性乳腺癌免疫治療過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這為破解三陰性乳腺癌精準免疫治療難題提供了新方向。

樹突狀細胞作用示意。受訪者供圖

首次揭示“樹突狀細胞”關(guān)鍵作用

三陰性乳腺癌比其他亞型的乳腺癌更復雜，治療策略更難制定。臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使用PD-1/PD-L1抑制劑等前沿免疫療法，仍然存在部分患者難以獲益的情況。

在深耕乳腺癌精準治療，首創(chuàng)三陰性乳腺癌“復旦分型”的基礎(chǔ)上，邵志敏、江一舟團隊開展了一系列臨床試驗，將三陰性乳腺癌的治療有效率提高了3倍。近年來，研究團隊從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度不斷深化“復旦分型”，探尋新的治療靶點，以突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤賴以生存的“土壤”，尋找其中的關(guān)鍵細胞亞群，從而提高精準治療療效是乳腺癌治療的重要方向。樹突狀細胞作為最重要的先天免疫細胞之一，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著“偵察兵”作用。但目前對于哪一類樹突狀細胞亞群最重要，可以精準定向免疫治療，仍缺乏系統(tǒng)研究。

為此，該團隊通過解析來源于臨床試驗的“一手”單細胞測序數(shù)據(jù)，首次揭示一種名為“CCL19+樹突狀細胞”的細胞亞群，在三陰性乳腺癌治療中發(fā)揮影響免疫治療療效的關(guān)鍵作用。多項獨立臨床試驗證實，腫瘤微環(huán)境中這種細胞浸潤可以提示三陰性乳腺癌患者的免疫治療有效。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，向體內(nèi)輸注這群細胞后，PD-1單抗療效即可成倍增加，顯著抑制腫瘤生長。

CCL19+樹突狀細胞為何如此高效？基于大規(guī)?；颊哧犃小⑿迈r患者腫瘤組織分析、石蠟切片多重染色等多種方法，研究者發(fā)現(xiàn)CCL19+樹突狀細胞是一群功能成熟的細胞亞群，具有高效的免疫調(diào)節(jié)能力，在具有該種細胞的腫瘤中，免疫殺傷能力處于高度激活狀態(tài)。

體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，回輸CCL19+樹突狀細胞可以活化CD8+?T細胞功能。機制探索發(fā)現(xiàn)，該類樹突狀細胞通過關(guān)鍵功能分子CCL19影響CCR7+記憶性T細胞，進而與免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用，而聯(lián)合使用CCL19與PD-1單抗可以進一步促進T細胞的腫瘤殺傷作用，激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫。因此，基于CCL19的治療方式可以作為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的潛在治療策略。

精準免疫治療可實現(xiàn)“無創(chuàng)分層”

樹突狀細胞有如此重要作用，那么如何才能利用這類細胞讓更多三陰性乳腺癌患者獲益？研究者使用大規(guī)模配對的三陰性乳腺癌配對腫瘤、外周血樣本開展研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)CCL19水平與外周血循環(huán)CCL19水平明顯正相關(guān)。通過多項臨床試驗驗證，研究者發(fā)現(xiàn)不僅腫瘤內(nèi)的CCL19水平與免疫治療療效相關(guān)，血漿CCL19水平同樣可以預測免疫治療療效。

“對晚期三陰性乳腺癌，80%外周血CCL19高的患者可獲得明顯腫瘤退縮，而CCL19低的患者獲得明顯腫瘤退縮的比例不足35%。”論文共同第一作者、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科吳松陽說，“通過酶聯(lián)免疫吸附檢測技術(shù)檢測外周血CCL19，有望實現(xiàn)免疫治療患者的無創(chuàng)監(jiān)測，做到療效動態(tài)預測，及時調(diào)整治療方案，改善患者預后?！?/p>

江一舟表示，當前腫瘤診斷及療效檢測主要依賴侵入性組織活檢，不僅對患者創(chuàng)傷大，而且耗時長、價格高昂。通過外周血等采集相關(guān)信息的無創(chuàng)液體活檢，可以實現(xiàn)簡便、無創(chuàng)、快速、低成本，克服了既往標志物預測效能不夠高、需要有創(chuàng)組織活檢兩大痛點，有望在有效提升三陰性乳腺癌治療效果的同時，減輕患者的醫(yī)療經(jīng)濟負擔。

既往在基于“復旦分型”的臨床試驗中，研究團隊利用基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的靶點，“一線雙靶三聯(lián)”精準免疫方案將轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者一線治療的治療有效率提高至目前國際最高的81.3%，實現(xiàn)了從基礎(chǔ)到臨床的全鏈條“閉環(huán)”。在研究團隊制定的免疫治療無創(chuàng)檢測方案中，只需要抽取1毫升血，經(jīng)過半小時分析，就能出具報告。目前，相關(guān)研究已經(jīng)申請了發(fā)明專利。

“這將指導三陰性乳腺癌患者免疫治療更精準實施?！苯恢壅f，“本項基于腫瘤微環(huán)境關(guān)鍵細胞亞群的研究將為乳腺癌免疫治療再添新火，助力用‘復旦成果’制定‘中國方案’?！?/p>

該研究也得到期刊審稿人的高度評價，被認為具有“很強的創(chuàng)新性與非常重要的臨床應用價值”，同時入選2022年第45屆圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS，全球乳腺癌領(lǐng)域規(guī)模最大、水平最高、最具影響力的國際性學術(shù)會議之一）亮點討論。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.04.008

來源：《醫(yī)學》