近日，佛羅里達(dá)州朱庇特的斯克里普斯研究所的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，展示了一種將小分子轉(zhuǎn)化為靶向疾病相關(guān)RNA的生物活性降解劑的方法。

RNA在健康和疾病生物學(xué)中的重要性已經(jīng)被廣泛記錄，為化學(xué)生物學(xué)提供了研究其功能或干預(yù)其功能失調(diào)的機(jī)會(huì)。以互補(bǔ)寡核苷酸與RNA結(jié)合并招募核酸酶進(jìn)行切割的策略經(jīng)常用于基于序列的RNA靶向。這種策略非常適合針對(duì)RNA中的非結(jié)構(gòu)化區(qū)域，因?yàn)橥ㄟ^堿基配對(duì)進(jìn)行分子識(shí)別。

然而，RNA的生物功能通常由其展示的結(jié)構(gòu)程度決定。一種特異性靶向小分子的方法是通過與特定RNA結(jié)構(gòu)提供的口袋結(jié)合。然而，僅僅因?yàn)橐粋€(gè)小分子嵌入到RNA結(jié)構(gòu)中并不意味著它會(huì)引發(fā)生物反應(yīng)。

為了解決這個(gè)問題，研究人員夏輝劉、余全童和李永珠提出了一種新的策略，即利用核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）將RNA結(jié)合分子連接到結(jié)合并激活RNase L1的雜環(huán)化合物上，從而通過切割目標(biāo)來調(diào)節(jié)RNA的生物學(xué)過程。當(dāng)小分子的結(jié)合位點(diǎn)與RNase L的底物特異性重疊時(shí)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)許多有潛力的候選結(jié)合物，經(jīng)過轉(zhuǎn)化后可能具有生物活性。

研究團(tuán)隊(duì)表示：“我們發(fā)現(xiàn)了約2000個(gè)能夠與藥物類小分子結(jié)合的新的RNA結(jié)構(gòu)，并且確定了六種新的化學(xué)類型能夠與RNA結(jié)合。我們基本上創(chuàng)建了一個(gè)可藥用的RNA結(jié)構(gòu)百科全書?！?/p>

在以Inforna設(shè)計(jì)的結(jié)合劑為模板的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了RIBOTAC降解劑，這些降解劑能夠靶向依賴這些致癌蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組學(xué)程序。該研究的概念驗(yàn)證階段包括開發(fā)針對(duì)JUN mRNA、MYC mRNA以及與疾病相關(guān)的pre-microRNA-155的選擇性降解劑。

該研究結(jié)果的意義在于，現(xiàn)在可以設(shè)計(jì)特異性的RNA降解劑來破壞許多致癌RNA，這對(duì)抗癌治療領(lǐng)域來說是一個(gè)具有革命性意義的進(jìn)展。例如，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)針對(duì)MYC RNA的RIBOTAC化合物的療效進(jìn)行了測(cè)試，并顯示其能夠有效殺滅由MYC驅(qū)動(dòng)的B細(xì)胞淋巴瘤，這是一種非常侵襲性且難以治療的腫瘤。

這項(xiàng)研究為癌癥治療提供了新的策略和方法，將RNA降解劑作為一種針對(duì)疾病相關(guān)RNA的有力工具。未來，這項(xiàng)研究的成果可能為開發(fā)更具選擇性和高效性的治療手段提供指導(dǎo)，并為其他疾病領(lǐng)域的研究帶來新的啟示。

隨著我們對(duì)RNA生物學(xué)的深入理解和化學(xué)工具的不斷發(fā)展，我們有望進(jìn)一步挖掘和利用RNA作為疾病治療的重要靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究的突破為RNA研究領(lǐng)域開辟了新的可能性，有望為創(chuàng)新的治療方法和新藥物的開發(fā)鋪平道路。

總的來說，這項(xiàng)研究為我們理解RNA的生物功能提供了重要見解，并為開發(fā)針對(duì)疾病相關(guān)RNA的治療策略提供了新的思路。隨著這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展，我們可以期待更多的突破和應(yīng)用，為人類健康帶來更多福音。

編輯：王洪

排版：李麗