一項針對小鼠和兔子的研究表明，一種名為Saracatinib的實驗性藥物，該藥物已被測試作為治療癌癥、肺部疾病和阿爾茨海默病的潛在治療方法，可能會減緩導致心臟病的動脈粥樣硬化的進展。為了將該藥物確定為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的潛在候選藥物，由紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院的一個團隊領導的研究人員開發(fā)了一種將系統(tǒng)免疫學驅動的藥物重用與使用人體樣本進行功能篩選相結合的策略。

他們最初的實驗發(fā)現(xiàn)，患有動脈粥樣硬化性疾病的患者的血漿會引發(fā)血液免疫細胞中異常高的炎癥信號，然后顯示Saracatinib藥物可使人類血液樣本和疾病組織樣本中的炎癥信號降低超過90%。從他們的體外實驗和隨后的體內臨床前測試的綜合結果表明，Saracatinib減少了動脈粥樣硬化的進展和炎癥，并重編程了修復性巨噬細胞。

“我們的研究結果為動脈粥樣硬化的炎癥機制提供了新的見解，并首次提出Saracatinib可能在標準治療（如他汀類藥物）無效的情況下提供有效的治療方法。”紐約大學朗格尼醫(yī)學健康部門的高級研究科學家Letizia Amadori博士表示。

Amadori是該團隊在《自然心血管研究》上發(fā)表的文章的合著作者，該文章的標題為“基于系統(tǒng)免疫學的藥物重用框架以靶向動脈粥樣硬化炎癥”。在他們的論文中，該團隊指出：“總之，我們基于系統(tǒng)免疫學的藥物重用框架導致了對現(xiàn)有藥物在幫助開發(fā)針對ASCVD的定向免疫療法方面的新心血管適應癥的識別…結合對動物模型的嚴格臨床前驗證平臺，該系統(tǒng)可以促進現(xiàn)有藥物根據(jù)個體患者的需求在心血管領域的臨床應用。”

動脈粥樣硬化是指脂肪沉積在血管中并形成斑塊，導致錯誤的免疫反應（炎癥），并可能阻塞血流，引發(fā)心臟病發(fā)作或中風。ASCVD是全球死亡的主要原因，但與其他復雜疾病條件（如癌癥）相比，心血管藥物的研發(fā)進展滯后。作者指出：“事實上，自從發(fā)現(xiàn)降脂藥他汀和最近的PCSK9抑制劑以來，該領域的藥物創(chuàng)新一直停滯不前?！?/p>

目前，ASCVD的標準護理方法是降低脂質水平并控制其他心血管危險因素，如糖尿病和高血壓。醫(yī)生會開處方給患者使用他汀類藥物來降低血液中的有害脂質，但研究表明，即使斑塊沉積減少，許多患者的炎癥仍然存在，他們仍處于心臟病發(fā)作的高風險之中?；颊叱掷m(xù)出現(xiàn)這種慢性免疫反應的原因尚不完全清楚，并且抗炎治療在患者研究中有時無效。目前的治療方法并未直接解決該疾病的潛在炎癥機制。

在他們最新的研究中，研究人員探索了動脈粥樣硬化的機制。他們分析了34名患有ASCVD的男女的血液樣本，這些患者都正在使用他汀類藥物，并將其與24名健康捐贈者的樣本進行了比較。

他們最初的分析表明，患有動脈粥樣硬化性疾病的患者的血漿在循環(huán)炎癥細胞中誘導了強烈而特定的先天免疫細胞信號反應。接下來，他們將健康捐贈者的外周血單個核細胞（PBMCs）暴露于患有ASCVD的個體的血漿中，并觀察到類似的炎癥反應。然后，團隊對使用動脈粥樣硬化或健康捐贈者血漿刺激的健康外周血單個核細胞進行了RNA測序。他們鑒定出4823個差異表達的基因，其中包括已知在炎癥中起作用并產生細胞因子和其他促進慢性免疫反應的蛋白質的277個基因。

研究人員推斷，如果一種藥物能夠阻止這些分子的產生，就可以抑制免疫反應。然而，研究人員沒有試圖從頭開始創(chuàng)造一種合適的藥物，而是轉向已經獲得批準或正在進行其他用途測試的藥物列表。具體而言，他們搜索了一個名為“細胞信號整合網絡庫”的NIH數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集包含數(shù)十萬個測試結果，用于映射各種分子、信號蛋白和基因變化對人體細胞的影響。

Saracatinib被確定為能夠逆轉目標基因表達的前列藥物。研究人員隨后在人體細胞中測試了這種藥物以及其他潛在候選藥物。這些測試的積極結果促使團隊繼續(xù)在患有疾病組織中測試Saracatinib。綜合結果顯示，Saracatinib阻斷了產生促炎蛋白質（如白細胞介素-1β和白細胞介素-6）的基因活性。值得注意的是，作者們評論稱，早先的試驗已經證明抑制白細胞介素-1β可以有效預防心臟病發(fā)作。

與此同時，Saracatinib增強了能夠通過將脂質從動脈中運出來幫助清除斑塊沉積的蛋白質的基因。對患有疾病組織的測試數(shù)據(jù)進行評論時，團隊表示：“這些結果表明，Saracatinib不僅對循環(huán)免疫細胞具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用，而且對人類動脈粥樣硬化組織直接產生影響。”

在獲得積極的體外數(shù)據(jù)后，研究人員評估了Saracatinib在動物模型中的療效，以確定其是否能夠阻止、減緩或逆轉動脈粥樣硬化。他們使用了兩種模型：脂質誘導的斑塊形成小鼠模型和兔子冠狀動脈球囊損傷模型。結果顯示，Saracatinib治療能夠顯著減少斑塊形成和動脈狹窄。

盡管這些發(fā)現(xiàn)非常有希望，但研究人員指出，仍需要進行更多的研究來確定Saracatinib在人體中的安全性和療效。然而，這項研究為闡明動脈粥樣硬化的炎癥機制以及開發(fā)針對該疾病的新型免疫治療方法提供了重要的見解。

這項研究的成功是系統(tǒng)免疫學和藥物重用策略的結合，為尋找和驗證新的治療方法提供了一種創(chuàng)新的方法。隨著進一步的研究和臨床試驗，Saracatinib可能成為改善動脈粥樣硬化性心臟病患者預后的潛在藥物。這為心血管領域的藥物研發(fā)帶來了新的希望，并為控制心臟病發(fā)作和中風的全球健康提供了新的可能性。

編輯：王洪

排版：李麗