一項來自日本多個研究機構(gòu)的最新研究為我們提供了關(guān)于幽門螺桿菌CagA致胃癌發(fā)展機制的新見解，即通過干擾Wnt/PCP信號通路來促進胃癌發(fā)展。這項臨床前體外和體內(nèi)研究在多個模型中進行，為預防幽門螺桿菌CagA引起的胃癌發(fā)展提供了一個潛在的靶點。

科學報告上發(fā)表的這項研究題為《幽門螺桿菌CagA致癌蛋白破壞Wnt/PCP信號通路，促進幽門腺基底細胞增殖過度》的研究由筑波大學生化與系統(tǒng)生物醫(yī)學系助理教授高橋兼光等人撰寫。他們指出：“CagA可能通過顛覆抑制幽門腺干細胞增殖和促進腸內(nèi)分泌分化的Wnt/PCP依賴機制，從而促進胃癌的發(fā)展?！?/p>

研究人員指出，幽門螺桿菌感染常常與腹痛、腹脹和胃酸過多有關(guān)。而幽門螺桿菌CagA陽性感染也是導致胃癌的最強風險因素。幽門螺桿菌通過CagA致癌蛋白將其傳遞給宿主細胞后，已被證明與多個宿主蛋白相互作用并促進胃癌發(fā)生?！癈agA進入胃上皮細胞后作為致病性支架，與多個宿主蛋白相互作用并功能性地擾亂多個宿主蛋白，從而促進胃癌的發(fā)生?！毖芯咳藛T寫道?！癈agA在轉(zhuǎn)基因小鼠中的全身表達會引發(fā)胃腸道和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，驗證了細菌CagA蛋白在哺乳動物中的致癌潛力?！比欢?，盡管觀察到這些現(xiàn)象，CagA的生化活性機制尚未完全確定。

高橋兼光補充道：“CagA與胃上皮細胞內(nèi)的多個宿主蛋白相互作用，從而誘導與致癌相關(guān)的信號通路，并促進胃癌的發(fā)生。我們想知道這個過程中涉及哪些信號通路。”

為了研究宿主細胞和信號通路中表達致癌蛋白CagA的效應，研究團隊在三個不同模型中進行了實驗：非洲爪蛙（Xenopus laevis）胚胎、成年小鼠胃和培養(yǎng)的人胃上皮細胞。結(jié)果顯示，在Xenopus laevis胚胎中表達CagA致癌蛋白導致了合并伸展運動的障礙，這是在胚胎發(fā)育過程中觀察到的一種參與形態(tài)建立或器官組織伸長的細胞運動。這種障礙進一步干擾了后續(xù)的重要胚胎發(fā)育過程，包括體軸形成。“CagA在Xenopus laevis胚胎中的異位表達會損害胃化、神經(jīng)管形成和軸向伸長等過程，這些過程是由依賴Wnt/PCP信號通路的合并伸展運動驅(qū)動的?！彼麄儗懙?。

對于小鼠的研究，研究團隊產(chǎn)生了特異地在胃上皮細胞中表達CagA致癌蛋白的轉(zhuǎn)基因動物，并通過對它們進行他莫昔芬處理來觀察結(jié)果。研究人員觀察到，CagA在這些小鼠的胃中的表達導致幽門腺（促進消化/胃功能的分泌腺體）深度增加，并觸發(fā)了異常的細胞增殖，這是各種癌癥中引人注目的現(xiàn)象。這導致Van Gogh-like蛋白VANGL1和VANGL2從細胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中（Van Gogh-like蛋白家族在各種生物過程中發(fā)揮重要作用）。研究團隊指出：“特異地在胃上皮細胞中表達CagA的小鼠具有更長的幽門腺和VANGL1/2的錯位定位，這些是Wnt/PCP信號通路的關(guān)鍵組分?！盋agA的表達還導致較少的分化腸內(nèi)分泌細胞，這些細胞是胃腸道中專門參與消化的細胞。

隨后，研究人員在培養(yǎng)的人胃上皮細胞中單獨表達CagA致癌蛋白。這些實驗證明，CagA致癌蛋白的一個小區(qū)域與VANGL1/2蛋白的氨基酸殘基相互作用，從而導致其錯位，這是在小鼠模型中觀察到的現(xiàn)象，并導致Wnt/PCP信號通路的紊亂，這是一個影響有機體發(fā)育的重要生物“中繼”。研究人員指出：“在培養(yǎng)的人胃上皮細胞中，CagA的N端與VANGL1/2的C端胞漿尾部相互作用，通過將VANGL1/2從細胞質(zhì)膜定位到細胞質(zhì)中，從而干擾Wnt/PCP信號通路?！?/p>

對應作者、微生物化學研究基金會微生物化學研究所實驗室負責人畠山正則博士表示：“H. pylori CagA-VANGL相互作用干擾Wnt/PCP信號通路，導致幽門腺增生變化，伴隨著胃腺細胞分化受抑。這與CagA的其他致癌作用共同促進了胃癌的發(fā)展?！?/p>

△通過致癌蛋白CagA對Wnt/PCP信號通路的干擾似乎促進了胃癌發(fā)生。【高橋兼光，順天堂大學醫(yī)學研究科】

研究人員得出結(jié)論，他們的綜合結(jié)果使他們闡明了H. pylori引起胃癌的分子機制，揭示了Wnt/PCP信號通路在癌變中的作用，并將其作為針對H. pylori CagA陽性感染的臨床干預潛在靶點?！氨狙芯繌娬{(diào)了H. pylori CagA-VANGL相互作用通過干擾Wnt/PCP信號通路，在幽門腺中引起增生變化，抑制細胞分化，這可能與CagA的其他致癌作用共同促進胃癌的發(fā)展。由此產(chǎn)生的想法是，非經(jīng)典的Wnt/PCP信號通路是預防H. pylori CagA引起胃癌發(fā)展的潛在靶點?！毖芯咳藛T在他們的論文中總結(jié)道。

這項研究為我們對幽門螺桿菌CagA引起胃癌的理解提供了新的突破，并提出了Wnt/PCP信號通路作為臨床干預H. pylori CagA陽性感染的潛在靶點。這一發(fā)現(xiàn)為未來預防和治療胃癌提供了新的方向和希望。

編輯：王洪

排版：李麗