肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）是一種罕見而致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前缺乏有效治療方法。然而，來自弗朗西斯·克里克研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的研究人員最近進(jìn)行的一項(xiàng)新研究為開發(fā)新的治療途徑提供了希望。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在ALS患者的運(yùn)動神經(jīng)元中，mRNA和蛋白質(zhì)的定位出現(xiàn)廣泛變化，這與一個名為VCP的ATP酶的突變有關(guān)。這些突變可能導(dǎo)致RNA結(jié)合蛋白（RBPs）錯位，使它們易于聚集，并導(dǎo)致它們結(jié)合的mRNAs重新分布。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，通過抑制VCP，可以部分恢復(fù)mRNA和蛋白質(zhì)的定位，同時改善其他與ALS相關(guān)的表現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了RBPs錯位和運(yùn)動神經(jīng)元中mRNA重分布與ALS的關(guān)聯(lián)，并提示VCP抑制可能是一種潛在的治療方法。

該研究的首席作者奧利弗·J·齊夫和他的同事利用來自ALS患者和健康人的誘導(dǎo)型運(yùn)動神經(jīng)元研究細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的分布情況。他們發(fā)現(xiàn)，來自ALS患者的誘導(dǎo)型運(yùn)動神經(jīng)元引起了運(yùn)動神經(jīng)元核和細(xì)胞質(zhì)中mRNA、RBP和剪接的顯著變化。結(jié)果還支持RNA處理和與RBPs的相互作用對mRNA重分布至關(guān)重要，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)重新分布的轉(zhuǎn)錄本更可能具有較長的3′ UTRs、RBP相互作用和剪接缺陷。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過使用VCP ATP酶抑制劑ML240進(jìn)行治療，可以部分恢復(fù)ALS突變iPSMNs中mRNA和蛋白質(zhì)的定位。ML240引起了VCP相互作用組的變化和溶酶體定位，并減少了氧化應(yīng)激和DNA損傷。這些發(fā)現(xiàn)突顯了VCP抑制的治療潛力。

雖然iPSMNs提供了與疾病相關(guān)的細(xì)胞類型，但體外培養(yǎng)與體內(nèi)組織之間存在固有差異。雖然研究人員試圖將iPSMNs中的重新分布轉(zhuǎn)錄本與死后組織中不同表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行比較，但由于脊髓組織的批量RNA測序包含了各種細(xì)胞類型的混合，并非僅限于運(yùn)動神經(jīng)元，因此這種比較受限。此外，死后樣本未經(jīng)分離，限制了他們確定核質(zhì)轉(zhuǎn)錄本分布的能力。

研究人員建議未來的研究應(yīng)該在不同的ALS遺傳背景和模型中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。盡管存在這些限制，但該研究為ALS發(fā)病機(jī)制提供了有價(jià)值的機(jī)制洞察，并突顯了潛在的治療途徑。

這項(xiàng)研究的結(jié)果為尋找針對ALS的治療方法開辟了新的途徑，為患者帶來了希望。雖然仍需進(jìn)一步研究和臨床實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，但這一突破為未來發(fā)展更有效的ALS治療方法奠定了基礎(chǔ)。研究人員表示，他們的工作為尋找治療ALS的有效療法帶來了希望，但仍需進(jìn)行更多的研究。這一研究有望為ALS患者帶來新的希望，并為該疾病的治療和管理提供新的思路。

編輯：周敏

排版：李麗