8月3日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王磊、王志珍課題組和中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《歐洲分子生物學(xué)組織報(bào)告》（EMBO Reports）發(fā)表封面文章，揭示蛋白質(zhì)氧化折疊在干細(xì)胞衰老中的作用。

長(zhǎng)期以來，人們普遍認(rèn)為線粒體是細(xì)胞活性氧的主要來源。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)二硫鍵形成過程也會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物H₂O₂。據(jù)估算，其大約占蛋白質(zhì)合成過程中產(chǎn)生總活性氧的25%。由此可見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的活性氧也不容忽視。

研究人員發(fā)現(xiàn)，作為參與蛋白質(zhì)氧化折疊的關(guān)鍵分子蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶PDI，在多種人體細(xì)胞衰老模型和老年小鼠組織中均表達(dá)上調(diào)，敲除PDI能夠降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率，延緩干細(xì)胞的衰老。研究人員利用對(duì)H₂O₂超敏感的遺傳編碼熒光探針實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞核中H₂O₂水平的變化，發(fā)現(xiàn)PDI缺失能夠顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)H₂O₂向細(xì)胞核釋放。多組學(xué)分析顯示，PDI缺失后能夠引起受到H₂O₂調(diào)控的衰老相關(guān)分子SERPINE1的明顯下調(diào)。反之，激活SERPINE1的內(nèi)源表達(dá)則可以加速細(xì)胞衰老。

該研究首次建立了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)氧化折疊同干細(xì)胞衰老之間的聯(lián)系，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)氧化折疊產(chǎn)生的副產(chǎn)物H₂O₂能夠釋放到細(xì)胞核中發(fā)揮作用，調(diào)控衰老相關(guān)基因SERPINE1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞衰老。

封面故事：降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率延緩細(xì)胞衰老。細(xì)胞的衰老就像一座城市的發(fā)展。在工業(yè)化過程中，工廠（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）中的工人（PDI和Ero1酶）不僅生產(chǎn)城市建設(shè)所需的鋼鐵和混凝土（含二硫鍵蛋白質(zhì)），同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生污染物（H₂O₂）。

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王磊研究員和中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員為論文的共同通訊作者，生物物理所博士研究生程方和動(dòng)物所博士研究生季乾昭為論文的共同第一作者。研究工作受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)計(jì)劃和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.15252/embr.202256439

來源：《歐洲分子生物學(xué)組織報(bào)告》